Samenvatting Behandeling Infectieziekten, week 4 (gebaseerd op 2012-2013)

Deze samenvatting is gebaseerd op collegejaar 2012-2013.


Deel 1 – Hoorcolleges
 

HC 16: Mechanismen van resistentie bij grampositieve bacteriën – ESBL

 

Er zijn vijf mechanismen van resistentie tegen antibiotica:

  • Inactivatie van het antibioticum

  • Destructie: openknippen van de β-lactamring

  • Modificatie: het antibioticum veranderen waardoor het niet meer werkzaam is

  • Target site modificatie

  • Efflux: het antibioticum wordt actief uit de bacterie gepompt

  • Verminderde permeabiliteit: de bacterie wordt slechter doorlaatbaar voor antibiotica

 

Wat is een ESBL?

ESBL staat voor Extended Spectrum Bèta-Lactamase. Dit wordt geproduceerd door bacteriën.
Verschillende β-lactamantibiotica van een smal naar een breed spectrum zijn: penicilline – amoxicilline – 1e generatie cefalosporine – 2e generatie cefalosporine – 3e generatie cefalosporine – carbapenem. Hiervan blijven alleen de carbapenems gespaard door ESBL’s.

β-lactamantibiotica grijpen aan op penicilline-bindende eiwitten. Dit zijn transpeptidases die de eiwitten in de peptidoglycaanlaag in gramnegatieve bacteriën verbinden via cross-links. Wanneer deze niet kunnen worden gemaakt gaat de bacterie dood.

 

ESBL wordt uitsluitend gevonden in gramnegatieve staven en dan vooral in E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacea en Proteus mirabilis. Het kan ook voorkamen bij non-fermenters, zoals Pseudomonas aeruginosa, maar dat is zeldzamer. Deze zijn vaak minder resistent.

 

De genen die coderen voor ESBL liggen niet op het chromosoom van de bacterie, maar op een plasmide. Daarop liggen vaak meerdere resistentiegenen bij elkaar. Deze kunnen bacteriën dus aan elkaar doorgeven met behulp van sex pili.

 

Risicofactoren voor een infectie met een ESBL-producerende bacterie zijn onder andere dragerschap in de tractus digestivus, een eerdere infectie met ESBL, in het ziekenhuis een kamer of afdeling delen met een ESBL-positieve patiënt, langdurige opname in het ziekenhuis (met name op de IC), “invasive medical devices” als katheters en lange lijnen (daar vormen de bacteriën biofilms op), eerder antibioticagebruik (voornamelijk cefalosporines en quinolonen) en een ernstige of chronische ziekte.

 

Toename van ESBL’s

In Nederland is er een sterke toename van ESBL’s. In academische ziekenhuizen worden ze vaak meer gevonden dan in perifere ziekenhuizen, omdat patiënten in academische ziekenhuizen meestal langer opgenomen zijn.

80% van de ESBL’s worden gekweekt uit de urine, 80% komt van E. coli en in 80% van de gevallen is CTX-M het verantwoordelijke gen.

 

Er zijn drie mogelijke verklaringen voor de toename van de ESBL’s: verspreiding, import uit het buitenland en de voedselketen.

 

Verspreiding

Er vindt verspreiding plaats binnen en buiten het ziekenhuis. Mensen lopen een ESBL-producerende bacterie bijvoorbeeld op in het ziekenhuis en geven hem dan na hun ontslag weer door buiten het ziekenhuis.

 

Import uit het buitenland

Er is een onderzoek gedaan waarbij 100 gezonde mensen op reis gingen. Voor vertrek waren ze ESBL-negatief. Er werden faeceskweken gedaan voor vertrek, na vertrek en als ze positief waren na 6 maanden nog een keer. Van de 100 mensen waren er bij terugkomst 24 ESBL-positief. Daarvan was 24% na 6 maanden nog steeds positief.

Van alle mensen die naar Azië gaan (inclusief India) komt 46% ESBL-positief terug. In Oostbloklanden en in Griekenland is de prevalentie ook hoog. Dat komt door veel antibioticagebruik, maar ook door slechte ziekenhuishygiëne. ESBL-positieve mensen worden vaak niet geïsoleerd. Eenmaal in Nederland verliezen mensen met ESBL meestal snel hun kolonisatie.

 

Voedselketen

Kippen zijn vaak dragers van ESBL-producerende bacteriën. Uit een onderzoek bleek dat op 100% van de onderzochte boerderijen ESBL-positieve kippen voorkomen. Op 85% van de boerderijen was meer dan 80% van de kippen positief.

We zijn in Nederland heel zuinig met antibiotica bij mensen, maar bij dieren gebruiken we ze juist heel veel. Dit wordt gedaan zodat de dieren niet ziek worden, een groter gewicht krijgen en dus meer geld opleveren.

Uit een studie van Kluytmans et al. bleek dat 88% van 92 kippen geïnfecteerd was met ESBL-producerende bacteriën. Bij rund- en varkensvlees is dit respectievelijk 18,7% en 18,9%, dus veel minder. Uit een onderzoek van het UMCU was 94% van 98 kippen geïnfecteerd. Hierbij was 100% van het gewone vlees geïnfecteerd en 84% van het orgaanvlees.

30% van de ESBL’s bij mensen worden veroorzaakt door precies dezelfde genen als bij de kippen. 19% ligt ook op hetzelfde plasmide en plasmide-subtype. 11% ligt zelfs op dezelfde bacteriële strain. Al met al zijn er dus sterke aanwijzingen voor transmissie van de bacteriën vanuit het voedsel naar de mens. Waarschijnlijk vindt besmetting plaats tijdens de bereiding en niet tijdens het eten ervan, aangezien door koken en bakken de bacteriën dood gaan.

 

Klinische consequenties van ESBL’s

 

Isolatie

Als iemand opgenomen wordt en hij heeft een ESBL-positieve bacterie bij zich, wordt hij geïsoleerd.

 

Verhoogde mortaliteit

De mortaliteit bij ESBL is 34%, bij non-ESBL 20%. Hier zijn verschillende oorzaken voor. Ten eerste is er een selectie bias: de mensen die een ESBL-infectie krijgen zijn vaak mensen die al ziek zijn. Risicofactoren voor ESBL zijn ook risicofactoren voor mortaliteit. Hier zijn de onderzoeken vaak niet helemaal voor gecorrigeerd. Ten tweede liggen op het plasmide van de bacterie mogelijk virulentiegenen. Hier is echter nog veel onduidelijkheid over. En ten slotte is er een delay wat betreft effectieve therapie, omdat men niet gelijk door heeft dat het om een ESBL-producerende bacterie gaat. Hierdoor worden in eerste instantie vaak antibiotica voorgeschreven die niet werken.

 

Antibiotische opties bij ESBL

Bij ernstige en invasieve ESBL-infecties is een carbapenem de eerste keuze. De mortaliteit is 3,7% na 14 dagen, in tegenstelling tot bijvoorbeeld 36% bij quinolonen en 40% bij cefalosporines.

Een nadeel is dat er meer carbapenems (zoals meropenem, imipenem) gebruikt worden en dat daardoor het carbopenemase in opkomst is. Dan kun je dus helemaal geen β-lactamantibiotica meer geven. Er zal dan een andere klasse antibiotica gebruikt moeten worden. De keus is echter beperkt, omdat er vaak sprake is van co-resistentie. Middelen die dan nog gebruikt kunnen worden zijn onder andere colistine en tigecycline. Chlooramfenicol zou ook werken, maar dat wordt in Nederland niet meer gebruikt, omdat het beenmergsuppressie kan geven waarvan 5-10% niet meer herstelt. In de derde wereld wordt het nog wel gebruikt.

Uitbraken van infecties met ESBL-producerende bacteriën vinden heel sporadisch plaats. Vanaf 2009 worden deze bacteriën pas gevonden in Nederland. In India is het wel heel erg, want daar zitten ze in het drinkwater. Ook in Griekenland, Israel, het oosten van de VS, Turkije en Marokko komt het veel voor. In Nederland werden in de periode 2009-2010 14 gevallen vastgesteld. Deze mensen waren allemaal in India, Griekenland of Israel gewest.

Als iemand uit een buitenlands ziekenhuis overgeplaatst wordt naar een Nederlands ziekenhuis wordt hij eerst geïsoleerd en onderzocht.

 

Normaal als iemand heel ziek is geef je ceftriaxon. Als de kans groot is dat iemand ESBL-positief is geef je er bijvoorbeeld tobramycine bij, om de kans te vergroten dat je raak schiet.

 

Bij een urineweginfectie door een ESBL-producerende bacteriën zijn er weinig behandelmogelijkheden. Van de ESBL-positieve verwekkers van een ongecompliceerde urineweginfectie is 13% nitrofurantoine-resistent en 5% fosfomycine-resistent. Bij een gecompliceerde urineweginfectie is het ernstiger: 70% is ciprofloxacin-resistent, 68% is cotrimoxazol-resistent en 43% is resistent tegen beide middelen. Bij deze laatste groep is er dus geen orale behandeloptie.

 

Er is nog geen zicht op nieuwe antibiotica tegen gramnegatieve bacteriën.

 

 

HC 17: Mechanismen van resistentie bij grampositieve bacteriën – MRSA

 

MRSA staat voor Methicilline-Resistente Staphylococcus Aureus. Het komt relatief weinig voor in Nederland.

 

Tegen penicilline werd S. aureus al heel snel resistent, doordat de bacterie β-lactamase ging produceren (op dit moment is in Nederland 95% van de S. aureus resistent tegen penicilline). Er moesten andere middelen bedacht worden en men kwam erachter dat flucloxacilline (floxapen) goed werkte tegen S. aureus. Met floxapen kun je in het laboratorium geen goede tests uitvoeren. Daarom werd in het lab methicilline gebruikt, dit lijkt er heel erg op. Als een bacterie dan in het lab resistent blijkt te zijn tegen methicilline, is hij ook resistent tegen floxapen. Dit is echter resistentie op basis van een veranderd PBP (penicillin binding protein), dus door target modificatie.

 

S. aureus veroorzaakt veel huidinfecties, zoals impetigo, furunkels, karbonkels en erysipelas, maar het kan ook een necrotiserende pneumonie veroorzaken.

 

Staphylococcus aureus is een grampositieve kok met veel virulentiefactoren. Een infectie met S. aureus kan zowel hospital acquired als community acquired zijn. De overdracht vindt plaats door direct contact. In het ziekenhuis heeft dat vooral te maken met slechte handhygiëne van verpleegkundigen en artsen.

 

Klinische manifestaties

 

  • Infecties van de huid en weke delen

  • Osteomyelitis

  • Artritis

  • Pneumonie

  • Sepsis of bacteriëmie

  • Endocarditis (zeer gevaarlijk, binnen uren tot dagen werkt de aangedane hartklep helemaal niet meer)

  • Ziekten die niet door de bacterie zelf maar door zijn toxinen veroorzaakt worden: SSSS (Staphylococcal Scalded Skin Syndrome), TSS (Toxic Shock Syndrome) en voedselvergiftiging

 

Veel mensen zijn drager van S. aureus (30% van de volwassenen); 20% is altijd drager, 60% transiënt en 20% helemaal nooit. De bacterie zit meestal in de neus, maar kan ook in de darm, het perineum of de keel zitten.

Mensen met diabetes, HIV of chronische huidziekten, dialysepatiënten, intraveneuze druggebruikers en mensen die werken in de gezondheidszorg hebben een verhoogde kans op dragerschap.

 

Mechanisme MRSA

Methicilline-resistente S. aureus bacteriën hebben een speciaal soort penicilline bindende eiwitten (PBP’s), namelijk het PBP2a. Dit heeft een slechte affiniteit voor β-lactamantibiotica en bindt daar dus niet aan, waardoor de antibiotica de bacteriën niet kunnen doden. Het PBP2a is wel goed instaat om net als ‘normale’ PBP de cross-links tussen de peptidoglycaanlaag in de celwand van de bacterie te vormen. Het gen wat codeert voor PBP2a is het mecA gen. Dat gen zorgt er dus voor dat de bacterie een MRSA is. mecA is onderdeel van een groepje genen wat ook wel een mobiel genetisch element wordt genoemd: het Staphylococcal Casette Chromosome mec (SCCmec). Niemand weet precies waar die genen vandaan komen.

MRSA-bacteriën hebben geen sex pili, die zie je alleen bij gramnegatieve bacteriën.

 

Typen MRSA

Er zijn drie typen MRSA: hospital-associated, community-associated en animal-associated MRSA.

 

Hospital associated MRSA (HA-MRSA)

Dit type veroorzaakt enorme uitbraken in ziekenhuizen. De verspreiding vindt plaats via de handen van de verpleegkundigen en artsen. Als een patiënt ontslagen wordt uit het ziekenhuis verdwijnt de kolonisatie na verloop van tijd weer.

Het komt in Europa heel veel voor, behalve in Scandinavië, Nederland en Zwitserland. In de VS, Australië en Zuid-Amerika komt het ook veel voor.

Hier in Nederland hebben we een search and destroy-policy wat betreft MRSA. Deze bestaat uit 6 stappen:

  • Dragers worden geïsoleerd

  • Potentiële dragers (hoogrisico patiënten) worden gescreend en voor de zekerheid geïsoleerd

  • Bij een onverwacht geval van MRSA infectie worden de directe contacten van de patiënt ook gescreend, ook zijn kamergenoten

  • bij verspreiding in het ziekenhuis wordt de afdeling gesloten; er vindt dan een opnamestop plaats en die afdeling krijgt aparte artsen en verpleegkundigen die dan niet op andere afdelingen mogen komen

  • Bij een onverwacht geval van MRSA infectie worden de artsen en verpleegkundigen ook gescreend

  • Dekolonisatie van de dragers

Ook mogen verpleegkundigen niet werken als ze drager zijn.

 

De kans op het oplopen van MRSA in een Nederlands ziekenhuis is 1%.

 

Community associated MRSA (CA-MRSA)

Dit is een groot probleem in de Verenigde Staten. De 2 stammen die daar veel problemen veroorzaken zijn USA300 en USA400. Deze stammen komen in ziekenhuizen weinig voor. De MRSA-bacteriën worden gemakkelijk overgedragen en treffen vaak jonge, gezonde volwassenen en kinderen. Vaak worden mensen die contactsporten beoefenen zoals American Football of judo na elkaar besmet.

90% produceert Panton Valentine Leukocidine (PVL). Dit is een porievormende cytokine die gaten maakt in de celmembraan van leukocyten.

Deze vorm van MRSA komt vooral voor bij mensen die langer dan een jaar geen contact gehad hebben met ziekenhuizen. Ze zijn vaak niet alleen resistent tegen β-lactamantibiotica, maar ook tegen bijvoorbeeld quinolonen of macroliden.

 

Animal associated MRSA (NT-MRSA)

Dit wordt ook wel varkens-MRSA genoemd. Dierenartsen, maar ook diergeneeskundestudenten, zijn vaak gekoloniseerd met deze bacterie. De stam die problemen veroorzaakt is ST398. Hier moet eigenlijk ook een search and destroy beleid op losgelaten worden. MRSA in ziekenhuizen kunnen we redelijk onder controle houden door overdracht te voorkomen (goede handhygiëne) en zuinig te zijn met antibiotica. Hoe we het buiten het ziekenhuis moeten controleren is de grote vraag.

 

Behandeling

De behandeling van een infectie met MRSA hangt af van de coresistentie.

Vancomycine (een glycopeptide) werkt eigenlijk altijd, omdat de kans op resistentie vrijwel 0 is. Voor linezolid (een synthetisch medicijn) en daptomycine geldt hetzelfde. De laatste twee zijn echter redelijk toxisch. Als je weet waar de bacterie gevoelig voor is ga je liever behandelen met een van de volgende medicijnen:

  • Rifampicine in combinatie met ciprofloxacin (anders treedt snel resistentie op). Ciprofloxacin doet normaal niets tegen S. aureus, maar in combinatie met rifampicine wel

  • TMP-SMX

  • Clindamycine

  • Tigecycline

  • Televancin (lijkt een beetje op vancomycine, maar maakt ook de buitenmembraan van gramnegatieve bacteriën kapot; er wordt nog mee geëxperimenteerd)

  • Ceftobiprole/ceftaroline (5e generatie cefalosporines, deze binden wel aan PBP2a; er zijn nog weinig data van maar het ziet er veelbelovend uit)

 

 

 

HC 18: Klinisch management van bacteriële resistentie

 

Casus 1

Een 59-jarige vrouw wordt opgenomen voor een thoracoscopie omdat ze verdacht wordt van een longcarcinoom. In de voorgeschiedenis staan hypothyreoidie. Mevrouw heeft 40 pakjesjaren gerookt. Tijdens de thoracoscopie ontstaat een pneumothorax.

De tijdens de ingreep veroorzaakte pneumothorax herstelt niet. Mevrouw moet daarom opgenomen blijven met een drain met waterslot. Na initieel herstel ontwikkelt zij op dag 5 koorts (38,6 C) en dyspneu.

Een X-thorax laat een infiltraat in de linker onderkwab zien. Het CRP is 94 mg/l, leukocyten-aantal is 15,1 x 10^9/l.

Mevrouw heeft geen intravasculaire lijn of urinecatheter.

 

U vermoedt dat er sprak is van een hospital-acquired pneumonie (HAP). Welke antibiotica (-combinatie) kiest u als empirische therapie?

a) penicilline (evt + gentamicine)

b) augmentin (evt + gentamicine)

c) ceftriaxon (evt + gentamicine)

d) azithormycine (evt + gentamicine)

e) vancomycine (evt + gentamicine)

 

Het juiste antwoord is c, ceftriaxon.

 

Definities van HAP, VAP en HCAP.

HAP: een pneumonie die ontstaat >48 uur na opname in het ziekenhuis en die niet al aan het incuberen was tijdens de opname.

VAP: dit is een HAP die optreedt 48-72 uur na intubatie.

HCAP: een pneumonie die optreedt bij elke patiënt die in de afgelopen 90 dagen opgenomen is geweest in het ziekenhuis, bij patiënten die twee of meer dagen zijn verbleven in een verpleeghuis of ‘long-term care facility,’ patiënten die intraveneuze antibiotica, chemotherapie of wondverzorging in de afgelopen 30 dagen hebben gehad of mensen die in een ziekenhuis of dialyse verblijf zijn geweest.

 

Als mevrouw een community acquired pneumonie (CAP) zou hebben wordt de ernst van de ziekte behandeld. Meestal wordt dan penicilline gegeven. De pneumokok, de meest voorkomende verwekker van een pneumonie, is daar nog gevoelig voor. Bovendien is het een klein spectrum.

 

Wat zijn de meest voorkomende verwekkers van HAP?

a) Staphylococcen

b) Streptococcen

c) Enterobacteriaceae

d) Haemophilus/ Neisseria

e) Non-fermenters

f) Virussen

Het juiste antwoord is c, enterobacteriaceae.

 

U besluit monotherapie te geven met ceftriaxon, een cefalosporine. Op welk mechanisme berust de bactericide werking van cefalosporines?

a) Verstoring van de celwand

b) Verstoring van de celmembraan

c) Verstoring van de eiwitsynthese

d) Verstoring van de DNA-synthese

Het juiste antwoord is a, verstoring van de celwand.

 

Cefalosporines worden opgedeeld in ‘generaties.’ Tot welke generatie behoort ceftriaxon?

a) 1e generatie, net als cefazolin en cefalexine

b) 2e generatie, net als cefuroxim

c) 3e generatie, net als ceftazidim en ceftibuten

d) 4e generatie, net als cefepime

e) 5e generatie, net als ceftarolin

Het juiste antwoord is c, 3e generatie.

 

De 1e en 2e generaties cefalosporines werken bijna alleen tegen gram-positieve bacteriën. De 4e generaties werken vooral tegen gram-negatieven. De 3e generaties werken ook tegen H. influenzae en enterobacteriaceae. Het verschil tussen ceftazidim en ceftriaxon is dat ceftazidim wel werkt tegen P. aeruginosa.

 

Casus 2

Een 62-jarige man is sinds 7 jaar onder behandeling wegens COPD. Ondanks zijn matige longfunctie (FEV1 70% van verwacht), is hij blijven roken. Maar wel minder dan vroeger. Hij gebruikt onderhoudsmedicatie, namelijk salbutamol en corticosteroiden-inhalatie. Bij zijn poli-bezoek zegt hij kortademiger te zijn dan normaal, meer te hoesten en meer sputum op te geven. Zijn temperatuur is 37,7 graden Celsius. Over de longen hoort u rhonchi en een sterk verlengd expirium. U vindt hem niet acuut ziek. U schrijft augmentin voor en neemt een sputumkweek af.

De uitslag van de kweek is de volgende:

1. Pseudomonas aeruginosa (+++)

Ceftazidim S

Piperacilline S

Tobramycine S

Ciprofloxacin R

Bij een telefonisch consult 5 dagen later geeft de man aan dat hij sinds het polibezoek alleen maar is verslechterd. U besluit hem op te nemen voor behandeling met systemische corticosteroïden en ceftazidim.

 

Bij milde klachten (of na klinische verbetering op therapie) kan worden overgegaan op orale therapie met ceftazidim

a) Waar

b) Niet waar

Het juiste antwoord is b, niet waar. Ceftazidim kan alleen intraveneus worden gegeven.

 

In plaats van ceftazidim kan ook met een ander 3e generatie cefalosporine worden behandeld (bijvoorbeeld ceftriaxon).

a) Waar

b) Niet waar

Het juiste antwoord is b, niet waar. Ceftriaxon werkt niet tegen P. aeruginosa.

 

Bèta-lactam antibiotica

Zoals eerder gezegd behoren de penicillines, cefalosprorines, carbapenems en monobactams tot de bèta-lactam antibiotica. De middelen zijn goedkoop en geven weinig bijwerkingen (vooral allergische reacties en diarree). De antibiotica zijn dan ook de eerste keuze van therapie bij de meeste infecties (zoals urosepsis, meningitis en CAP).

 

De meest gevreesde ziekenhuisuitbraken zijn MRSA, carbapenemase-producerende bacterien, resistente acinetobacter, ESBL en Clostridium.

 

De belangrijkste resistentie tegen bèta-lactam antibiotica komt van MRSA, penicillineresistente pneumococ en amoxicilline-resistente enterococ (grampositief) en van ESBL, carbapenemase en multiresistente non-fermenters (glasnegatief).

 

Er zijn verschillende manieren om resistentie te verkrijgen.

  • Aanpassing van het aangrijpingspunt (MRSA, penicillineresistente pneumococ, amoxicilline-resistente enterococ)

  • Wegpompen van antibiotica (non-fermenters)

  • Vernietigen van antibiotica (ESBL, carbapenemase, non-fermenters)

  • Binnendringen van antibiotica blokkeren (non-fermenters)

 

Penicillineresistente pneumococ

De penicillineresistente pneumococ is verminderd gevoelig voor penicilline vanwege aanpassingen in penicillinebindende eiwitten. De pneumococ produceert geen bèta-lactamase en er is dan ook nog geen klinisch falen beschreven door behandeling met bèta-lactams. Er is weinig verschil in MIC (minimal inhibitory concentration) vergeleken met amoxicilline en ceftriaxon. De laatste twee hebben iets hogere spiegels nodig om werkzaam te zijn.

 

Amoxicilline-resistente enterococ

Hiertegen kun je bèta-lactams, vancomycine en linezolid of daptomycine geven. Twee veel voorkomende enterococcen zijn:

  • Enterococcus faecalis: amoxicilline gevoelig

  • Enterococcus faecium: amoxicilline resistent

Enterococcen geven vaak lijninfecties, intra-abdominale infecties, UWI/ prostatitis en endocarditis.

Een bacteriemie met een enterococ is een slecht prognostisch teken: de mortaliteit binnen een jaar is 50%.

 

MRSA: PBP-mutaties

Deze bacterie is resistent tegen bijna alle bèta-lactam antibiotica (met uitzondering van de 5e generatie cefalosporines). MRSA heeft van alle resistente micro-organismen de grootste impact op de gezondheidszorg. Gelukkig komt het in Nederland niet vaak voor als gevolg van het strikte isolatiebeleid. MRSA bevat het mecA gen wat codeert voor een ander type penicilline-bindende eiwitten die een minder goede affinitiet hebben voor bèta-lactams.

In het UMC wordt MRSA gedetecteerd door middel van een kweek en een PCR.

 

H. influenzae: bèta-lactamasen en PBP-mutatie

12% van de stammen bevat penicillinase waardoor er resistentie is tegen penicilline en amoxicilline. Deze soort bacterie is wel gevoelig voor augmentin. 2-3% van de stammen bevat een penicilline-bindend eiwit mutatie waardoor er behalve resistentie tegen penicilline en amoxicilline, ook resistentie tegen augmentin is. Deze soort is wel gevoelig voor ceftriaxon.

 

Enterobacteriaceae: bèta-lactamasen (ESBL, AMP-C en carbapenemasen)

  • Smal-spectrum bèta-lactamase: zit op plasmide, zorgt voor resistentie tegen amoxicilline, augmentin en 1e generatie cefalosporines

  • ESBL: zit op plasmide, zorgt voor resistentie tegen (bijna) alle penicillines en cefalosporines.

  • AMP-C: zit op een chromosoom, behoort bij de enterobacter-groep en zorgt voor resistentie tegen bijna alle penicillines en cefalosporines.

  • Carbapenemase: zit op plasmide, zorgt voor resistentie tegen bijna alle penicillines, cefalosporines en carbapenems.

 

Non-fermenters: meerdere mechanismen

  • Pseudomonas aerigunosa en acinetobacter baumannii: kunnen uiteindelijk tegen alle antibiotica resistent worden door veranderingen in de permeabliliteit van de celwand (porine-mutaties), opregulatie van de efflux-pompen en bèta-lactamasen. Soms zijn mutaties in de penicilline-bindende eiwitten aanwezig. Antibiotica die nog wel werken: ceftazidim, piperacilline, meropenem.

  • Stenotrhophomonas maltophilia: is intrinsiek resistent tegen alle bèta-lactam antibiotica door een chromosomaal carbapenemase. Dit hydrolyseert bijna alle antibiotica.

 

Gevolgen van resistentie

  • Toename van de sterfte

  • Extra infecties

  • Meer patiënten in isolatie

  • Andere therapie nodig (meer bijwerkingen, minder effectief, kostbaar, moeizame toediening: vaak intraveneus)

  • Meer complicaties

Resistente infecties vervangen de gewone infecties niet, ze komen er alleen bij!

 

Vragen

Een amoxiciline-resistente H. influenzae kun je meestal nog wel behandelen met augmentin.

a) Waar

b) Niet waar

Het juiste antwoord is a, waar.

 

Een Pseudomonas aeruginosa die onder therapie resistent is geworden tegen piperacilline kun je meestal nog wel behandelen met piperacilline en tazobactam.

a) Waar

b) Niet waar

Het juiste antwoord is b, niet waar. Er zijn naast bèta-lactamases vaak ook porine-mutaties en efflux pompen aanwezig.

 

Een enterococ die resistent is tegen amoxicilline kun je meestal nog wel behandelen met augmentin.

a) Waar

b) Niet waar

Het juiste antwoord is b, niet waar.

 

Een Staphylococcus aureus die resistent is tegen amoxicilline, kun je meestal nog wel behandelen met augmentin.

a) Waar

b) Niet waar

Het juiste antwoord is niet duidelijk. Bij voorkeur wordt vancomycine gegeven maar waarschijnlijk kan augmentin ook nog wel helpen.

 

Een E. coli is ESBL-positief. Welke van de volgende middelen is dan nog geschikt voor behandeling?

a) Penicilline

b) Augmentin

c) Piperacilline/ tazobactam

d) Ceftazidim

e) Meropenem

f) Geen van bovenstaande

Het juiste antwoord is e, meropenem. Dit is een carbapenem.

 

Een S. aureus blijkt een MRSA. Welke van de volgende middelen is dan nog geschikt voor behandeling?

a) Penicilline

b) Augmentin

c) Piperacilline/ tazobactam

d) Ceftazidim

e) Meropenem

f) Geen van bovenstaande

Het juiste antwoord is d, ceftazidim.

 

Welke verwekker van meningitis is gram-negatief?

a) Groep B streptococ

b) Listeria

c) Pneumococ

d) Meningococ

Het juiste antwoord is d, meningococ.

 

Wat is de eerste keuze therapie voor meningitis met Listeria monocytogenes?

a) Penicilline

b) Amoxicilline

c) Ceftriaxon

d) Cotrimoxazol

e) Vancomycine

Het juiste antwoord is b, amoxicilline.

 

Casus 3

Een 17-jarig meisje wordt door de huisarts naar de spoedeisende hulp verwezen omdat hij haar verdenkt op meningitis. Het meisje had ’s ochtends bij het opstaan hoofdpijn die in de loop van de ochtend is verergerd. Tegen de middag kreeg ze koude rillingen. Ze voelt zich heel ziek. Het meisje is niet recentelijk in het buitenland geweest. Haar moeder vindt haar duidelijk versuft.

Bij LO ziet de arts een bleke, klamme jongedame. Ze heeft geen petechiën op de huid of in de mondholte. Haar temperatuur is 39,1 graden Celsius, ze heeft een pols van 90/min en haar bloeddruk is 80/30 mmHg. Bij auscultatie over hart en longen worden geen bijzonderheden gehoord. Bij neurologisch onderzoek wordt een lichte neksitijfheid gevonden.

 

U vermoedt dat er inderdaad sprake is van een meningitis. Wat is de waarschijnlijkste verwekker van meningitis in dit geval?

a) Virale verwekker

b) Meningococcen

c) Pneumococcen

d) H. Influenzae

e) Listeria

f) Borrelia burgdorferi (M. Lyme)

g) Anders

Het juiste antwoord is is b, de meningococcen. Op de tweede plaats staat S. Pneumoniae.

 

U neemt liquor af voor klinische chemie en microbiologie en start behandeling. Geeft u corticosteroiden?

a) Ja

b) Nee

Het juiste antwoord is a, ja.

Dexamethason (4 dd 10 mg iv gedurende 4 dagen) lijkt volgens onderzoeken effect te hebben op gehoorsverlies na infectie met S. pneumoniae (bij volwassenen) of H. influenzae (bij kinderen). Behandeling met corticosteroiden moet bij voorkeur eerst gestart worden of anders tegelijk met therapie, maar maximaal een uur later.

 

Welke antibiotica start u?

a) Penicilline/ amoxicilline

b) Augmentin

c) Ceftriaxon

d) Amoxicilline + ceftriaxon

e) Amoxicilline + ciprofloxacin

f) Anders

Het juiste antwoord is a, penicilline/ amoxicilline.

 

De verwekkers van meningitis op deze leeftijd zijn doorgaans gevoelig voor bijna alle gebruikte antibiotica. Waarom is het dan toch belangrijk een verwekker van meningitis te isoleren?

Dit heeft te maken met een verschil in behandelduur, het uitsluiten van andere oorzaken van meningitis, eventuele resistentie, epidemiologie/ surveillance en public health maatregelen. Ook is het belangrijk om de verwekker te vergelijken met vaccinatistammen. Als de patiënt is gevaccineerd en toch meningitis heeft door een vaccinatiestam kan dit een indicatie zijn voor nader immunologisch onderzoek.

 

Community-acquired bacteriële meningitis

Een meningitis is een infectie van de meningen, de subarachnoidale ruimte en de ventrikels. Micro-organismen reizen door de bloedbaan en steken de bloed-hersenbarrière over. Soms komen ze per continuitatum bij de hersenen terecht, via een otitis, sinusitis of na een schedeltrauma.

De incidentie van meningitis is 2,6/ 100.000 volwassenen per jaar. De mortaliteit is ongeveer 15-25%. 25% van de overlevenden houdt restschade zoals gehoorverlies.

 

Symptomen

- Klassiek: koorts (77-95%), nekstijfheid (83-88%) en verminderd bewustzijn (69-78%).

De kans op alle drie de symptomen is 44%.

- Anders: hoofdpijn (87%), misselijkheid (74%), neurologische afwijkingen (33%), insulten (5%), petechiën (soms bij meningococcen).

 

Verwekkers

De verwekkers van bacteriële menigitis zijn afhankelijk van de immuunstatus, vaccinatie status en leeftijd.

  • Pasgeborenen: groep B streptococcen, E. coli

  • Gevaccineerde jonge kinderen: E. coli, pneumococ, meningococ (ongevaccineerd: ook H. influenzae)

  • Gezonde kinderen/ volwassenen: meningococ, pneumococ.

  • Ouderen: meningococ, pneumococ, H. influenzae

  • In Nederland: M. Lyme overwegen. Dit heeft een subacuut beloop.

 

Risicofactoren bacteriële meningitis

  • Pneumonie

  • Otitis/ sinusitis

  • Immuunstoornis

  • Alcoholisme

 

Virale meningitis (= virale encephalitis)

Deze infectie verloopt doorgaans milder en geeft een minder acuut beeld dan bacteriële meningitis. Verwekkers zijn:

  • Herpes simplex, varicella

  • Enterovirus/ parechovirus

  • Epstein-Barr virus

  • Streekgebonden (meestal via een dierlijke vector): Japans encephalitis, West-Nile virus, Rabies etc.

 

Bij immuungecompromitteerden spelen weer andere verwekkers een rol:

  • Cryptococcen

  • Listeria (ook bij alcoholisme)

  • TBC

  • CMV

  • Humaan Herpes Virus 6

Verder valt te denken aan lues en HIV.

 

Diagnostiek

Er wordt uit liquor een grampreparaat en een kweek gemaakt. 93% van de patiënten heeft meer dan 100 leucocyten/mm3 in de liquor. Ook van bloed van de patiënt wordt een kweek gemaakt. Deze is in 50-90% van de gevallen positief.

Vaak wordt PCR gedaan en serologie (voor Lyme of lues). Er wordt gekeken naar antistoffen en antigenen in liquor.

 

Behandeling

Eisen voor therapie zijn:

  • Dekking van de micro-organismen

  • Goede penetratie in liquor (clavulaanzuur dringt bijvoorbeeld slecht door in liquor)

 

De richtlijnen zijn als volgt:

  • < 2 maanden: amoxicilline + ceftriaxon

  • 2 mnd – 9 jaar: ceftriaxon

  • 10 – 50 jaar: penicilline / amoxicilline

  • 50 jaar: amoxicilline + ceftriaxon

 

Bij mensen met risicofactoren wordt amoxicilline + ceftriaxon gegeven.

 

Casus 4

Een 48-jarige man komt met hoofdpijn, misselijkheid en lichtflitsen binnen. Hij is bekend met non-Hodgkin lymfoom (2 jaar geleden). Hiervoor heeft hij radiotherapie en chemotherapie gehad. De laatste kuur is van 1 jaar geleden en er zijn geen aanwijzingen voor een recidief. Hij heeft zijn eigen bedrijf als importeur van olijfolie en wijn. Sinds een week is hij terug van een werkbezoek naar Zuid-Italië.

Bij lichamelijk onderzoek ziet de arts een matig zieke, bleke man. Zijn temperatuur is 37,2 graden Celsius, zijn pols is 80/min en zijn ademhaling is 14/min. Zijn bloeddruk is 130/55 mmHg. Bij auscultatie van het hart wordt een systolische souffle gehoord. Bij de longen en buik geen bijzonderheden. Neurologisch onderzoek laat ook geen tekenen van motorische of sensorische uit val zien. Er is wel sprake van een dubieuze nekstijfheid.

Zijn Hb is 8,0 mmol/l, zijn thrombocyten zijn 130 x 10^9/l, zijn leucocyten zijn 7,2 x 10^9/l. Het CRP is 23 mg/l, creatinine 101 mmol/l, glucose 5,0 mmol/l. Op een CT-scan zijn geen aanwijzingen voor een intracraniële bloeding of tumor.

U denkt dat er sprake is van een infectieuze meningitis. U neemt bloedkweken af en verricht een liquorpunctie.

 

Wat zijn de meest waarschijnlijke bacteriële verwekkers van meningitis bij deze patiënt?

Pneumococcen, meningococcen, H. influenzae, Listeria monocytogenes, eventueel Borrelia burgdorferi en eventueel lues.

 

Welke virale verwekkers zouden dit beeld kunnen verklaren? Hoe wordt hiervoor diagnostiek verricht?

HSV/ VZV/ enterovirus. In Italië is er het Toscana-virus en het West Nile virus.

De diagnostiek gaat meestal via PCR. Serologie is weinig zinvol voor HSV, VZV of enterovirus. Het bepalen van mogelijke ‘exotische’ verwekkers en de diagnostiek wordt gedaan in overleg met de viroloog.

 

Aan welke opportunistische infecties zou u in tweede instantie denken?

TBC, cryptococcen, eventueel lues of toxoplasma.

 

De liquorpunctie geeft:

  • Leucocyten: 6 /µl (65% lymfocyten)

  • Erythrocyten: 4/µl

  • Totaal eiwit: 1,9 g/l

  • Glucose: 2,2 mmol/l

Het grampreparaat laat sporadisch leucocyten zien en geen micro-organismen.

Welke antibiotische therapie zet u in?

a) Penicilline

b) Amoxicilline

c) Ceftriaxon

d) Amoxicilline + ceftriaxon

e) Geen

Het juiste antwoord is d, amoxicilline en ceftriaxon.

 

Start u ook antivirale therapie?

a) Ja, tegen herpesvirussen (HSV en VZV)

b) Ja, tegen herpesvirussen en enterovirussen

c) Nee

Het juiste antwoord is a, ja, tegen herpesvirussen.

 

Na twee dagen is de liquorkweek nog negatief. De virale PCR’s op liquor zijn ook negatief. 2/4 bloedkweekflesjes worden positief.

 

Op de microscopie foto worden grampositieve staafjes gezien. Dit is waarschijnlijk:

a) Contaminatie met Bacillus cereus

b) Infectie met Bacillus cereus

c) Staphlococcus aureus

d) Listeria monocytogenes

e) Mycobacterium tuberculosis

f) Aspecifiek groeiende pneumococcen

Het juiste antwoord is d, listeria monocytogenes.

 

De definitieve kweekuitslag is:

1. Listeria monocytogenes

Penicilline S

Amoxicilline S

Gentamicine S

Clarithromycine S

Cotrimoxazol S

Vancomycine S

 

Hoe past u de therapie aan?

a) Amoxicilline monotherapie

b) Ceftriaxon monotherapie

c) Amoxicilline + antivirale medicatie

d) Ceftriaxon + antivirale medicatie

e) Over op oraal clindamycine

f) Anders

Het juiste antwoord is a, amoxicilline monotherapie. Je geeft 6 dd 2 gram. Ceftriaxon werkt niet goed tegen Listeria.

 

Deel 2 – Practica

PR 1: Infecties van het centrale zenuwstelsel en van de long; virologisch onderzoek

Infecties van het CZS

Infecties van het centrale zenuwstelsel zijn encefalitis (ontsteking van de hersenen), meningitis (ontsteking van de hersenvliezen), meningoencephalitis (een combinatie van de eerste twee) en encephalomyelitis (ontsteking van de hersenen en het ruggenmerg).

Als gevolg van een dergelijke infectie kan schade staan door zwelling of bloeding in de hersenen, waardoor de functie afneemt.

 

Casus 1

Mevrouw P. is een 71 jaar oude vrouw, was net terug van een langdurige zomervakantie in het midwesten van de VS. Daar verbleef zij op de boerderij van haar jongere zus die op haar twintigste naar de VS geëmigreerd was. Zij wordt opgenomen in het UMC met hoge koorts, hoofdpijn en een veranderde geestelijke toestand. Lichamelijk onderzoek toont aan dat mevrouw P. lijdt aan gedaald bewustzijn en diffuse spierzwakte en slappe parese. Mevrouw P. geeft aan dat ze al enkele dagen problemen had met lopen. Haar medisch dossier laat zien dat zij altijd in goede gezondheid heeft geleefd.

 

  • U wilt microbiologisch onderzoek verrichten ter identificatie van de mogelijke bacteriële of virale verwekker van de ziekte van mevrouw P. Noem twee bacteriën en drie virussen die in aanmerking komen als ziekteverwekker.

Mogelijke bacteriële verwekkers zijn N. meningitidis en S. pneumoniae. Virussen die dit beeld kunnen veroorzaken zijn het herpes simplex virus (HSV; dit komt het meest voor), arbovirussen zoals het West Nile virus, en enterovirussen.

 

Er wordt met spoed bloed afgenomen en een lumbale punctie uitgevoerd. Liquor onderzoek toont de aanwezigheid van 250 cellen per µl aan, waarvan 75% mononucleaire cellen zijn, een glucosegehalte van 750 mg/l en een eiwitgehalte van 1000 mg/l.

 

  • Stel de meest waarschijnlijke diagnose. U kunt gebruik maken van tabel 61-4 op blz. 596 van Schaechter. Met welke empirische therapie zou u starten?

De meest waarschijnlijke diagnose is een virale encephalitis of meningoencephalitis. Starten met acyclovir intraveneus (2-3 weken). Dit werkt alleen tegen HSV, maar dit is ook de meest voorkomende verwekker van een virale encephalitis en er is geen tijd om uitslagen van het onderzoek af te wachten. Verder geef je ondersteunende therapie zoals vocht. Ook kun je corticosteroïden geven, om de zwelling van de hersenen tegen te gaan. Deze onderdrukken de immuunrespons.

 

  • Welke praktische procedure(s) (zie bijlage 2 van het blokboek en hoofdstuk 58 van Schaechter) zou u nu uit gaan voeren ter identificatie van de verwekker van de ziekte van mevrouw P.?

Een PCR voor HSV, West Nile virus en enterovirussen. Misschien zou je zelfs nog bacteriële diagnostiek doen om een bacterie uit te sluiten.

PCR

Met de Polymerase Chain Reaction kan DNA of RNA van een infectieus agens aangetoond worden. PCR wordt veel gebruikt, omdat het gevoelig, betrouwbaar en snel (een paar uur) is. Er wordt viraal DNA of RNA geïsoleerd uit de patiënt, dit wordt vermeerderd met PCR en vervolgens wordt de verwekker gedetecteerd met behulp van gelelektroforese.

 

Om viraal nucleïnezuur te isoleren uit de patiënt wordt het patiëntmateriaal eerst voorbehandeld. Vervolgens wordt het virus gelyseerd en laat men het virale DNA of RNA binden aan een ligand. Het materiaal wordt gewassen, waarna weer elutie plaatsvindt van het nucleïnezuur van de ligand af.

 

Voor de PCR is een template nodig (viraal DNA of RNA; van RNA moet eerst cDNA gemaakt worden), primers (een forward primer en een reverse primer), bouwstenen (dNTP’s: dATP, dGTP, dTTP en dCTP), DNA polymerase en een bufferoplossing. De PCR bestaat uit drie stappen. Eerst vindt denaturatie van het DNA plaats, bij 90-96°C gedurende 30 seconden. Het wordt dan gesplitst. Vervolgens wordt de temperatuur verlaagd tot 40-65°C (weer gedurende 30 seconden) voor de annealing van de primers. De derde stap is verlenging: het DNA polymerase maakt een kopie van het complementaire DNA. Na zo’n cyclus is er 2 keer zoveel DNA als voorheen. De cyclus wordt 30-40 keer herhaald.

 

Voor de gelelektroforese ontvangen we 9 epjes. Met de eerste 3 is een PCR gerund met specifieke primers van infectieus agens A (HSV). In epje A1 zit materiaal van de patiënt, in epje A2 zit een negatieve controle (bakerwater) en in epje A3 zit een positieve controle (DNA van infectieus agens A). Met epje 4 tot en met 6 is een PCR gerund met specifieke primers van infectieus agens B (enterovirus). In epje B1 zit weer materiaal van de patiënt, in epje B2 zit een negatieve controle (bakerwater) en in epje B3 zit een positieve controle (DNA van infectieus agens B). Met epje 7 tot en met 9 is een PCR gerund met specifieke primers van infectieus agens C (West Nile virus). In epje C1 zit weer materiaal van de patiënt, in epje C2 zit een negatieve controle (bakerwater) en in epje C3 zit een positieve controle (DNA van infectieus agens C).

 

De positieve controle is ter voorkoming van vals-positieve uitslagen. De negatieve controle is voor als er bijvoorbeeld geknoeid wordt in het laboratorium. Als de negatieve controle positief is, of de positieve controle negatief, moet de test afgekeurd worden.

Uit alle epjes wordt materiaal in een slotje in de Sybr® Safe bevattende agarose gel gedaan. Vervolgens wordt de elektroforese gestart. Na 20 minuten wordt de gel op de transilluminator bekeken en gefotografeerd, zodat ze bij het volgende practicum beoordeeld kunnen worden.

 

Infecties van de long

Bij het onderzoeken van sputum kun je een grampreparaat maken (dit kan direct), een kweek doen (de volgende dag) en een resistentietest (de 2e dag). Bij een gramkleuring kun je zien of een bacterie grampositief of –negatief is, wat voor vorm de bacterie heeft (kokken, staven) en in wat voor constellatie ze liggen (ketens, druiventrossen). Groep A streptokokken zijn grampositieve kokken die in ketens liggen. Ook E. coli zijn kokken.

Bij een kweek doe je materiaal van de patiënt, zoals sputum, op een voedingsbodem. Na ongeveer 16 uur zijn er zoveel bacteriën dat je een kolonie kunt zien. Elke kolonie komt oorspronkelijk van 1 bacterie. Kolonies van verschillende bacteriën kunnen er heel anders uit zien. In de kweek kun je kijken naar de soort hemolyse. α-hemolyse is groenig, β-hemolyse is helder en bij γ-hemolytische bacteriën vindt geen hemolyse plaats.

 

Om bacteriën fenotypisch te identificeren kan ook nog gekeken worden naar de biochemische omzettingen van de bacterie (zet hij bijvoorbeeld glucose om?).

 

 

Casus 2

De heer Z., een 58-jarige man die van jongs af aan sigaretten rookt en waarbij op 52-jarige leeftijd chronische obstructieve longziekte (COPD) is geconstateerd, bezoekt het spreekuur van de lokale huisarts. De heer Z. hoest vaak en maakt een zieke indruk. Hij vertelt dat hij toenemend benauwd is, meer sputum opgeeft dan normaal en pijn op de rechter borst heeft, vooral tijdens het ademhalen. Hij heeft een temperatuur van 38°C, een normale bloeddruk en een verhoogde ademhalingsfrequentie. Verder constateert u een oppervlakkige ademhaling en een gedempte percussie rechts boven en in het midden van de thorax.

 

  • Wat is uw diagnose?

Een bacteriële pneumonie

 

U laat een röntgenfoto maken ter bevestiging van uw diagnose (zie figuur 1) en laat tevens bloed en sputum onderzoeken op een diagnostisch laboratorium.

 

  • U wilt microbiologisch onderzoek verrichten ter identificatie van de mogelijke verwekker van de ziekte van de heer Z. Noem drie bacteriën die in aanmerking komen als ziekteverwekker.

Veel voorkomende verwekkers zijn S. pneumoniae, H. influenzae en Moraxella catarrhalis. Vooral de laatste twee komen veel voor bij COPD-ers.

  • Welke praktische procedure(s) (zie bijlage 2 en 3 van het blokboek) zou u nu gaan uitvoeren ter identificatie van de ziekteverwekker van de ziekte van de heer Z.?

Een kweek, een gramkleuring en een optochinetest.

 

We hebben sputum gekregen van twee patiënten (sputum D en sputum E), dus elke test wordt 2 keer uitgevoerd.

 

Kweek en optochinetest

De optochinetest wordt gebruikt om S. pneumoniae te onderscheiden van andere streptokokken. De pneumokok is gevoelig voor optochine, andere vergroenende streptokokken niet, of daarbij is in ieder geval een veel hogere concentratie nodig om optochine bacteriostatisch te laten werken. Bij S. pneumoniae gebeurt dit al bij een concentratie van 1:100.000-1:500.000.

 

Om een kweek te maken moet een voedingsbodem geënt worden (we gebruiken een bloedagar en een MH agar). Hiervoor wordt eerst met een disposable entoog wat klinisch materiaal (in dit geval sputum) aangebracht op een derde van de voedingsbodem. Dit is de eerste entstreep. Vervolgens wordt een schoon entoog gepakt en vanuit de eerste entstreep in een hoek van 45° een tweede entstreep te maken. Daarna doe je hetzelfde om een derde entstreep te maken.

 

Voor de optochinetest wordt nu een optochinetabletje gelegd op de kruising tussen de eerste en de tweede entstreep op de bloedagar.

 

De kweek moet dan 18-24 uur geïncubeerd worden bij 5% CO2 en 35-37°C. Daarna kan de kweek beoordeeld worden. Ook wordt gekeken naar de optochineremmingszone. Bij een diameter van ≥16 mm is de bacterie optochinegevoelig, bij 10-16 mm is het resultaat twijfelachtig en bij een diameter van ≤10 mm is de bacterie optochineresistent. Het beoordelen gebeurt in het volgende practicum.

 

Gramkleuring

Bij gramkleuring wordt onderscheid gemaakt tussen grampositieve en gramnegatieve bacteriën. Ook kan gekeken worden naar vorm, grootte en onderlinge ligging. Grampositieve bacteriën kleuren blauwpaars, omdat hun dikke peptidoglycaanwand de ontkleuring door alcohol en tegenkleuring met fuchsine tegengaat. Gramnegatieve bacteriën kleuren rood.

 

Om een preparaat te maken wordt op een objectglaasje een druppel leidingwater aangebracht. In dit water wordt met een entoog wat van het klinische materiaal gesuspendeerd. Het preparaat wordt gedroogd aan de lucht en gefixeerd door het 3 maal een halve seconde door een vlam te halen. Hierna kan het gekleurd worden.

De gramkleuring gaat als volgt: kleur het preparaat gedurende een minuut met carbol-kristalviolet. Spoel het met water (mag niet door de gootsteen). Plaats het preparaat vervolgens een minuut in de Lugol. Laat de Lugol er dan vanaf lopen. Spoel het dan met alcohol 96% totdat er geen kleurstof meer vanaf komt. Vervolgens spoel je het af met water en kleur je het gedurende een minuut na met een fuchsine oplossing. Daarna nog een keer spoelen met water en aan de lucht laten drogen of droogdeppen met filtreerpapier.

 

 

PR 2: Bacteriologisch onderzoek

 

Vervolg casus 1

Na het uitvoeren van de juiste procedures zijn de producten zichtbaar. U kunt dan de volgende twee vragen beantwoorden.

 

  • Bekijk de resultaten van de praktische procedure(s). Wat is volgens u de diagnose en welk behandelplan hoort daarbij?

Een virale encephalitis door HSV bij patiënt 1 en door een enterovirus bij patiënt 2. Dit is te zien aan het feit dat in de uitslag van de elektroforese bij patiënt 1 A1 gelijk was aan A3 en bij patiënt 2 C1 aan C3. Tegen HSV geef je acyclovir. Dat werkt alleen tegen HSV. Tegen enterovirussen bestaat geen behandeling. Je geeft dus alleen ondersteunende therapie, zoals vocht. Ook kun je corticosteroïden geven, tegen de zwelling van de hersenen. Infecties met een enterovirus verlopen meestal redelijk goedaardig.

  • De gebruikte methode voor het vaststellen van de ziekteverwekker heeft een zeer hoge sensitiviteit. Wat is het nadeel hiervan voor de klinische diagnostiek? Op welke wijze kan gecontroleerd worden of deze nadelige situatie daadwerkelijk heeft plaatsgevonden?

Het nadeel is dat het gevoelig is voor contaminatie. Ook als je een infectie al hebt gehad kan de PCR toch positief zijn, terwijl dat op dat moment niet het probleem is. Door middel van een positieve en negatieve controle kan gecontroleerd worden of er contaminatie heeft plaatsgevonden.

 

Vervolg casus 2

U bekijkt en interpreteert de resultaten van het microbiologisch onderzoek dat u de vorige dag ingezet heeft. Voor de duidelijkheid gaat u hierna ook nog de katalase en oxidase test uitvoeren zoals beschreven in bijlage 2 van het blokboek.

 

Katalasetest

Deze test wordt gebruikt om bacteriën, zoals stafylokokken en streptokokken, te onderscheiden. Sommige bacteriën produceren katalase. Dit is in staat om waterstofperoxide te hydrolyseren in water en zuurstof. Hierdoor ontstaan gasbelletjes. Om de test uit te voeren breng je met een pipet enkele druppels 3% H2O2 aan op een objectglas. Met een entoog neem je een of meerdere kolonies van de MH-agarplaat en suspendeer je deze in de druppels H2O2. Als er gasbelletjes ontstaan, is de bacterie katalase positief.

Er mogen geen kolonies van een bloedagarplaat gebruikt worden, want dit kan interfereren met het resultaat (rode bloedcellen kunnen ook katalase produceren).

 

Oxidasetest

Deze test kan gebruikt worden om Neisseria soorten te identificeren en om verschillende gramnegatieve bacteriën van elkaar te onderscheiden. Als de test positief is heeft de bacterie oxidase enzymen, zoals cytochroom C oxidase. De aanwezigheid hiervan wordt getest met behulp van redoxindicatoren zoals fenyleendiamines. Deze kleurloze stoffen worden na oxidatie donkerpaars.

Om de oxidasetest uit te voeren breng je een gedeelte van de te testen kolonie aan op het reactiegebied van de dry-slideTM oxidase. Als de bacteriën binnen 20 seconden paars kleuren is de test positief. Bij slijmerige bacteriën is dit binnen 60 seconden.

Er mogen geen chroom- of ijzerhoudende materialen of bacteriën van een selectieve plaat gebruikt worden, want dit kan het resultaat beïnvloeden.

 

  • Welke verwekker(s) denkt u nu met grote zekerheid te hebben geïdentificeerd? Welke procedure kunt u nu uit gaan voeren ter bevestiging van uw antwoord? Gebruik bij de beantwoording van deze vraag bijlage 2 en 3 van het blokboek.

De uitslagen van de verschillende onderzoeken waren als volgt: bij de optochinetest was sputum D optochinegevoelig (remmingszone 17 mm) en sputum E was optochineresistent (remmingszone 0 mm). Bij de gramkleuring zaten in sputum D grampositieve diplokokken en in sputum E gramnegatieve diplokokken.

In sputum D zat S. pneumoniae, want het was een grampositieve kok met α-hemolyse die optochinepositief was. Als de optochinetest twijfelachtig is, doe je een galoplosbaarheidstest. In sputum E zat Moraxella catarrhalis, want het was een gramnegatieve diplokok die groeit op de bloedagar (dat doen N. meningitidis en N. gonorrhoeae niet). Om dit te bevestigen doe je een tributyrin test. Als deze negatief is kun je nog een API doen.

 

Galoplosbaarheidstest

Deze test wordt gebruikt ter ondersteuning van andere testen, om S. pneumoniae te onderscheiden van andere vergroenende streptokokken. S. pneumoniae kan oplossen in aanwezigheid van 10% desoxycholaat, omdat het gal of galzouten de autolytische enzymen in de bacterie stimuleren. Om deze test uit te voeren maak je een suspensie van 1,0-2,0 McFarland in 1 ml 0,9% NaCl van de te testen kolonies. Dit verdeel je over 2 buisjes. Schrijf op het ene buisje ‘gal’ en voeg daar 3-4 druppels 10% desoxycholaat toe. Schrijf op het andere buisje NaCl en voeg daar 3-4 druppels 0,9% NaCl aan toe. Maak vervolgens een suspensie van 1,0 McFarland in 1 ml 0,9 NaCl van E. faecalis ATCC 29212. Voeg hier 3-4 druppels 10% desoxycholaat aan toe. Dit is de negatieve controle. Mix de buisjes goed en laat het 15 minuten staan bij kamertemperatuur. Vergelijk de buisjes daarna op helderheid. Bij een positieve test is de buis ‘gal’ helder en de buis ‘NaCl’ troebel. De negatieve controle blijft ook troebel.

 

Tributyrin test

Deze test wordt gebruikt om onderscheid te maken tussen M. catarrhalis en andere Neisseria soorten. M. catarrhalis produceert butyraat esterase. Dit hydrolyseert tributyrin tot butyrinzuur en glycerol. Hierdoor daalt de pH, waardoor de indicator omslaat van rood naar geel. De reactie kan na 4 uur worden afgelezen. Om de test uit te voeren maar je een dikke suspensie (4-5 McFarland) van de bacterie in fysiologisch zout in een reageerbuis. Voeg een tablet tributyrin toe en plaats het 4 uur in de 35-37°C. Hierna kijk je naar de kleur. Als het geel is, is de test positief. Rood is negatief. Oranje is twijfelachtig, in dat geval moet de suspensie 18 uur geïncubeerd worden.

 

API

Deze test wordt gebruikt om de uitslag van andere testen te bevestigen. Een API (Analytical Profile Index) bestaat uit een strip met verschillende biochemische reacties. Om de test uit te voeren maak je een bacteriesuspensie van 4 MacFarland in 0,9% NaCl vanaf een bloedagarplaat. Van deze suspensie pipetteer je 50 µl (tot het randje) in de voetjes [PEN]-[URE] en 150 µl (helemaal vol) in de voetjes [LIP]-[BGAL]. De voetjes [PEN]-[URE] vul je vervolgens op met mineraal olie. Je incubeert de strip 2 uur bij 35-37°C (aeroob) en bewaart het vervolgens een nacht bij 4°C. Daarna kunnen de reacties afgelezen worden met behulp van een tabel. Je kijkt naar de kleuren van de vloeistof in de voetjes. Vervolgens voeg je aan de voetjes [LIP] en [PAL] een druppel ZymB reagens toe en aan voetje [βGAL) een druppel James reagens. Dan wacht je 3 minuten en lees je weer de reactie af.

 

Alle scores vul je in op een scoretabel. Hier komt een code uit, die je kunt invoeren in een computerprogramma. De nummers corresponderen met bacteriesoorten. Ook wordt de relatieve waarschijnlijkheid van een verwekker gegeven in procenten (het % id). Dit moet ≥90% zijn. Een uitzondering is Clostridium difficile, hierbij hoeft het maar 71,5% te zijn. Ook wordt de T-index gegeven. Dit is een maat voor de verhouding tussen de onderzochte stam en de meest typische stam in dit taxon. Zolang het % id groter is dan 80% hoeft de T-index niet apart gebruikt te worden.

 

Uitslagen

De galoplosbaarheidstest is alleen gedaan bij sputum E. Het buisje ‘gal’ werd helder, dus de test was positief.

De tributyrin test is alleen gedaan bij sputum E. Er trad een gele verkleuring op, dus de test was positief.

De API is ook alleen gedaan bij sputum E. Hier kwam uit dat de kans op Moraxella catarrhalis 99,9% was. De overige 0,1% was voor Neisseria cineria.

 

Na het uitvoeren van de procedure heeft u de bacteriële verwekker geïdentificeerd. U zet dan de gevoeligheidsbepalingen in.

De verwekkers waren bij sputum D S. pneumoniae en bij sputum E M. catarrhalis.

 

Resistentiebepaling

Deze test wordt gebruikt om de kijken tegen welke antibiotica de bacterie resistent is. Hiervoor worden Rosco tabletten gebruikt. In elk tablet zit een vaste hoeveelheid van een antibioticum. Om deze test uit te voeren maak je voor aerobe bacteriën een suspensie van 0,5 MacFarland en voor anaerobe bacteriën een van 1,0 MacFarland. Strijk de suspensie met een wattenstokje uit over de agarplaat. Laat de plaat drogen en leg dan de Rosco tabletten op ruime afstand van elkaar op de plaat. Incubeer de plaat 18-24 uur bij 5% CO2 en 35-37°C. Daarna wordt de remmingszone bepaald (de diameter van de cirkel rondom het tablet waarin geen bacteriegroei heeft plaatsgevonden). Hoe groot deze moet zijn verschilt per antibioticum.

 

 

PR 3: Bacteriologisch onderzoek; vervolg

 

Vervolg casus 2

U bekijkt en interpreteert de resultaten van het microbiologisch onderzoek dat u de vorige dag ingezet heeft. U voert ook nog een β-lactamase bepaling uit zoals beschreven in procedure 5 in bijlage 2 van het blokboek.

 

  • Voor welk antibioticum is de bacterie resistent en hoe zou u de patiënt gaan behandelen? U kunt voor de beantwoording van deze vraag gebruikt maken van onderzoekstabel 3 in bijlage 3 van het blokboek.

S. pneumoniae is resistent tegen oxacilline, M. catarrhalis is gevoelig voor alle geteste antibiotica. Wat meeweegt in de keuze voor behandeling zijn kosten, bijwerkingen en resistentie.

 

β-lactamase test

Deze test wordt gebruikt om te kijken of bacteriën het enzym β-lactamase bezitten. Dit enzym knipt de β-lactamring van antibiotica kapot, waardoor de medicijnen niet meer werkzaam zijn. De test wordt gedaan bij Haemophilus soorten, Neisseria soorten en anaerobe bacteriën. S. aureus kan ook een positieve uitslag geven. Bij de test worden schijfjes gebruikt die geïmpregneerd zijn met nitrocefine (een chromogeen cefalosporine). Als er β-lactamase aanwezig is wordt de β-lactamring van nitrocefine verbroken, waardoor een rode kleur ontstaat. Om de test uit te voeren, leg je het aantal benodigde schijfjes op een objectglas. Vervolgens maak je ze vochtig met een druppel bakerwater. Met een entoog neem je enkele kolonies en breng je deze aan op het schijfje. Als er een rode kleurverandering plaatsvindt, is de test positief. Bepaal voor Haemophilus en Neisseria soorten de reactie na 1 minuut. Bij anaerobe bacteriën kijk je na 30 minuten.

 

Uitslag: sputum D was β-lactamase-negatief, sputum E was β-lactamase-positief.

 

 

Deel 3 – Werkgroepen

 

Werkgroep 6: Resistentie van antibiotica

 

EBSL

1. Welke 5 mechanismen van resistentie zijn er? Noem een antibioticum bij elk mechanisme.

Inactivatie van het antibioticum door:

  • Destructie (bijvoorbeeld het openknippen van de β-lactamring); bijvoorbeeld bij de β-lactams

  • Modificatie van het antibioticum; bijvoorbeeld bij aminoglycosiden

Target site modificatie; bijvoorbeeld bij penicillines (PBP’s)

Efflux: het antibioticum wordt actief naar buiten gepompt; bijvoorbeeld bij tetracyclines

Verminderde permeabiliteit: de bacterie is dan slechter doorlaatbaar voor antibiotica; bijvoorbeeld bij chlooramfenicol

 

2. Noem twee bacteriële species waar ESBL’s bij voorkomen.

Alleen gramnegatieve staven; vooral E. coli en Klebsiella pneumoniae. Verder Enterobacter cloacea en Proteus mirabilis.

 

3. Wat is horizontale transmissie van resistentiegenen? Wat is verticale transmissie?

Horizontale transmissie is overdracht binnen dezelfde generatie. Hier hebben bacteriën drie manieren voor: conjugatie (uitwisseling van plasmiden via sex pili), transductie (via bacteriofagen) en transformatie (het oppikken van losse stukjes DNA). Verticale transmissie is het doorgeven naar de volgende generatie, dus naar de dochtercellen.

 

4. Wat is een plasmide?

Een los stukje circulair DNA, buiten het chromosoom. Een plasmide kan gerepliceerd worden in de bacterie (het chromosoom is immers ook circulair dus dat werkt hetzelfde).

 

5. Noem twee risicofactoren voor kolonisatie met een ESBL-producerend micro-organisme.

Langdurige ziekenhuisopname, en dan vooral met invasive medical devices zoals katheters of lange lijnen, of als je een kamer deelt met een EBSL-positieve patiënt. Ook eerder antibioticagebruik is een risicofactor.

 

6. a) Noem een cefalosporine van de eerste, de tweede en de derde generatie.

  • Eerste generatie: cefazoline, cefalexine, cefradine

  • Tweede generatie: cefuroxim, cefamandol, cefotetan

  • Derde generatie: ceftriaxon, ceftazidim, cefotaxim

Het spectrum wordt per generatie steeds breder wat betreft gramnegatieve bacteriën, maar dit gaat ten koste van hun werking tegen grampositieven.

b) Noem een breed-spectrum penicilline

Amoxicilline

c) Noem een smal-spectrum penicilline

Penicilline G, flucloxacilline (werkt bijna alleen tegen S. aureus)

 

7. Met welke klasse van bèta-lactamantibiotica kun je een sepsis behandelen die is ontstaan op basis van een intra-abdominaal abces met een EBSL- producerend micro-organisme?

De carbapenems. MRSA kun je echter niet behandelen met een carbapenem, deze zijn intrinsiek resistent.

 

8. Noem twee antibiotica uit de in vraag 7 bedoelde klasse.

Meropenem, imipenem, ertapenem. De eerste twee hebben ook pseudomonas-activiteit, de laatste niet.

 

9. Wat is het nadeel van het (veelvuldig) gebruik van de in vraag 7 bedoelde klasse?

De opkomst van carbapenemase; er gaat resistentie ontwikkeld worden.
 

10. Moet een patiënt die overkomt uit een buitenlands ziekenhuis gescreend worden voor ESBL-dragerschap?

Ja, ze worden wel gescreend maar niet geïsoleerd. Wel worden ze ‘in barrière’ gelegd, dat wil zeggen dat ze op een normale afdeling liggen, maar verpleegd worden met bepaalde hygiënemaatregelen.

 

MRSA

  1. Welk antibioticum is de eerste keus bij een infectie met een Staphylococcus aureus in Nederland? En in de USA? Waarom?

In Nederland flucloxacilline, in de USA vancomycine omdat daar de resistentie veel hoger is.

 

  1. Noem drie klinische manifestaties van een infectie met S. aureus.

    • Infecties van de huid en weke delen

    • Osteomyelitis

    • Artritis

    • Sepsis/bacteriëmie

    • Endocarditis

    • Pneumonie

    • Toxine-gemedieerde ziekten: TSS, SSSS, voedselvergiftiging
       

  2. Noem drie anatomische locaties waar de S. aureus zich bij dragers bevindt.

In de neus (voorin), de darm, het perineum, de keel en de huid.

 

  1. Wat is het mechanisme van methicillineresistentie bij S. aureus?

Target modificatie; S. aureus verandert het PBP (penicillin binding protein) in PBP2a, een bepaald soort PBP waar het antibioticum niet aan kan binden.

 

  1. Noem 2 landen met een hoge (>10%) MRSA incidentie in Europa en 2 met een lage (<10%).

Een hoge incidentie is er bijvoorbeeld in Spanje, Italië, Griekenland en Engeland. De incidentie is laag in Nederland, Noorwegen en Zweden. In Nederland is de incidentie 1-5%. Vooral de varkens-MRSA komt hier veel voor.

 

  1. Een Nederlandse varkensboer wordt gebeten door een varken in zijn neus. Er ontstaat een ernstige infectie van de neus met een S. aureus. Welk antibioticum zou u geven?

Vancomycine (of linozoid of daptomycine). Als je nog niet weet dat het een S. aureus is geef je er ook ciprofloxacin bij, voor gramnegatieve dekking. Varkens-MRSA is moeilijk te verspreiden van mens op mens en is meestal niet zo schadelijk voor mensen. Hier wordt echter gesproken over een ernstige infectie, dus ga je wel behandelen. Het hoeft echter geen MRSA te zijn; dit kun je uitzoeken en eventueel switchen naar flucloxacilline als het gewoon een gevoelige S. aureus is.

 

  1. Moet een patiënt die overkomt uit een buitenlands ziekenhuis gescreend worden voor MRSA-dragerschap?

Ja, gescreend en geïsoleerd.

 

  1. Wat behelst de ‘search and destroy’ aanpak van MRSA in Nederland?

Dragers van MRSA worden geïsoleerd, potentiële dragers worden gescreend en voor de zekerheid ook even geïsoleerd. Bij een onverwacht geval van MRSA-infectie worden de directe contacten van de patiënt, inclusief artsen en verpleegkundigen, ook gescreend. Bij verspreiding in het ziekenhuis wordt de afdeling gesloten: er vindt dan een opnamestop plaats en die afdeling krijgt aparte artsen en verpleegkundigen die dan niet op andere afdelingen mogen komen. Verder worden de dragers gedekoloniseerd door ze te behandelen met antibiotica. Dit alles gebeurt om de incidentie van MRSA laag te houden. In andere landen is de incidentie vaak al zo hoog dat deze aanpak niet meer haalbaar is.

 

 

Deel 4 – Verplichte literatuur

A De biologie van antibiotica

Micro-organismen produceren stoffen om andere micro-organismen te doden. Deze stoffen kunnen wij weer gebruiken als antibiotica. Sinds er antibiotica gebruikt worden, is de levensverwachting van mensen enorm gestegen. De laatste jaren treedt er echter weer een ander probleem op: resistentie. De eerste antimicrobiële agentia waren geen antibiotica, maar synthetische antimetabolieten. Ehrlich kwam er achter dat de kleuringen die in de histochemie gebruikt werden, binden aan celspecifieke receptoren. Hij bedacht dat die kleuring misschien dodelijk gemaakt kon worden voor micro-organismen. In 1934 vond Domagk een stofje, prontosil, dat werkte tegen streptokokken. In vitro werkte het niet, maar in vivo werd het omgezet tot sulfanilamide, ofwel sulfonamide. Deze ontdekking leidde tot het opnieuw produceren van penicilline, wat in 1928 al ontdekt was door Fleming.

 

In gisten zit een stofje, p-aminobenzoëzuur (PAB), een component van foliumzuur. Dit is qua structuur vergelijkbaar met sulfonamide. Hierdoor kan het de werking van sulfonamiden antagoneren. Dit type antagonisme heet concurrerende remming: als er meer sulfonamide is, is er ook meer PAB nodig om het nog te kunnen remmen. Foliumzuur zelf kan ook de werking van sulfonamiden remmen; dit is echter niet-concurrerende remming. Sulfonamiden werken wel tegen bacteriën en niet tegen humane cellen, omdat lichaamscellen voorgevormd foliumzuur nodig hebben. Sulfonamiden remmen de synthese van foliumzuur, niet de werking. Veel bacteriën kunnen voorgevormd foliumzuur niet opnemen. Ze moeten het dus zelf maken, waardoor sulfonamiden hierbij wel werken.

 

Beperkingen in de werking van antibiotica

  • Werkingssnelheid
    Hoe snel een antibioticum werkt hangt er vanaf of het middel bactericide of bacteriostatisch is. Bactericide middelen doden de bacteriën, bacteriostatische middelen remmen alleen de groei. Bactericiden werken over het algemeen beter, maar is sommige gevallen heeft een bacteriostatisch middel toch de voorkeur. Sommige bactericiden werken niet direct; tijdens de fase waarin het antibioticum nog niet werkt, worden de toxines van de bacteriën nog steeds geproduceerd. Daar tegenover werken bacteriostatica soms namelijk ook op de toxineproductie van de bacteriën die aanwezig zijn. De productie hiervan wordt geremd. Een andere reden dat soms bacteriostatica de voorkeur hebben is dat alleen de groei van bacteriën geremd wordt, zodat het immuunsysteem zelf de kans krijgt om de infectie te klaren. Er zijn ook middelen die sommige bacteriën doden en sommige bacteriën alleen remmen.

  • Werking
    De werking van een antibioticum is afhankelijk van de gevoeligheid van het doelwit. Elk antibioticum is effectief tegen een bepaald spectrum aan micro-organismen. Sommige hebben een breed spectrum en andere hebben een smal spectrum. Ook is het van invloed of een bacterie aeroob of anaeroob is en of het antibioticum op bepaalde plaatsen in het lichaam de benodigde concentratie kan bereiken.

  • Bijwerkingen
    Het is belangrijk de therapeutische index van een antibioticum te optimaliseren. Dit is de ratio tussen de effectieve en de toxische dosis. Of er bijwerkingen optreden hangt ook af van de plaats van toediening. Een zalf op de huid geeft minder snel bijwerkingen dan een systemisch middel.

 

Selectiviteit

Antibiotica kunnen op uiteenlopende manieren selectief zijn. Sommige remmen de productie van een enzym, sommige de functie. Bij sommige antibiotica is er een veel hogere concentratie nodig om menselijke cellen te doden dan om bacteriën te doden. Soms zijn zowel de patiënt als de bacterie gevoelig voor het antibioticum, maar wordt het in de bacterie geconcentreerd en in de cellen van de patiënt niet. Dit is het geval bij tetracycline. Een antibioticum is pas echt selectief als het aangrijpt op een doelwit wat specifiek is voor een bepaald soort bacterie; vooral als dit doelwit niet voorkomt in de cellen van de gastheer. Dit is het geval bij β-lactamantibiotica, die aangrijpen op het peptidoglycaan. Dit komt niet voor bij mensen. Breedspectrum β-lactamantibiotica kunnen echter ook de darmflora afbreken, waardoor colitis kan ontstaan.

 

Resistentie

Het werkingsmechanisme van antibiotica bestaat uit 3 stappen. Ten eerste moeten ze aan de bacterie binden en de bacterie binnendringen, ten tweede moeten ze binnen de cel getransporteerd worden naar de plaats waar ze actief zijn en ten derde moeten ze aan hun doelwit binden. Resistentie kan in elke stap optreden. De vijf resistentiemechanismen van bacteriën zijn:

  • Het maken van enzymen die het antibioticum afbreken

  • Modificatie van het antibioticum zodat het niet meer werkt

  • Hun permeabiliteit voor antibiotica verlagen, zodat het minder makkelijk binnendringt

  • Het actief de cel uitpompen van antibiotica

  • Target site modificatie, zodat het antibioticum er niet aan kan binden

 

β-lactamantibiotica

Deze antibiotica bevatten een β-lactamring. Deze ring heeft zijtakken die ervoor zorgen dat de antibiotica door de buitenmembraan van gramnegatieve bacteriën kunnen. Hierdoor wordt hun spectrum verbreed. Een bepaald soort β-lactamantibiotica, de cefalosporines, wordt steeds verder gemodificeerd. De eerste generatie was resistent tegen enzymen die antibiotica afbreken, maar had een heel smal spectrum. De tweede generatie had een breder spectrum (vooral gramnegatieven). De derde generatie heeft nog een breder spectrum (Pseudomonas, Haemophilus influenzae) en kan ook in het centrale zenuwstelsel komen.

Om te werken moeten β-lactamantibiotica eerst aan de bacterie binden, door het buitenmembraan en de periplasmatische ruimte zien te komen (in het geval van gramnegatieve bacteriën), binden aan penicilline bindende eiwitten en uiteindelijk een autolysine activeren dat het peptidoglycaan in de celwand van de bacterie afbreekt.

β-lactamantibiotica bouwen resistentie op door de productie van β-lactamases. Deze kunnen opgedeeld worden in de penicillinases en de cefalosporinases. Tussen deze groepen komt cross-over voor: een cefalosporinase kan ook een penicilline inactiveren en andersom, alleen in mindere mate. Grampositieve bacteriën maken extracellulaire β-lactamases. Als er meer van het antibioticum komt, worden hier steeds meer van geproduceerd. Bij gramnegatieve bacteriën zijn de β-lactamases aanwezig in de periplasmatische ruimte. Deze worden constant geproduceerd. De resistentie is dus te verhelpen door een hogere dosis te geven.

 

Het gen dat codeert voor β-lactamase ligt op een transposon. Deze ligt weer op een plasmide. De eerste resistentiegenen lagen op het chromosoom, maar tegenwoordig liggen ze op plasmiden, waardoor ze overgedragen kunnen worden naar andere bacteriën.

Gramnegatieve bacteriën kunnen ook resistent worden door spontane mutaties in de porines op de buitenmembraan, waardoor antibiotica niet meer door de poriën kunnen. Grampositieve bacteriën worden vaak resistent door middel van target modificatie: ze modificeren de penicillinebindende eiwitten. Dit is onder andere het geval bij penicillineresistente S. pneumoniae en bij MRSA. Door hun β-lactamase waren ze al resistent tegen penicilline, maar door deze verandering zijn ze resistent tegen alle penicillines en cefalosporines.

Sommige pneumokokken en stafylokokken zijn tolerant wat betreft β-lactamantibiotica: ze worden niet gedood, maar slechts geremd. Het is een soort partiële resistentie. De antibiotica werken dan bacteriostatisch. Dit komt doordat de bacteriën niet genoeg autolysine hebben.

 

Vancomycine

Vancomycine is een glycopeptide dat veel gebruikt wordt bij infecties met resistente grampositieve bacteriën, zoals MRSA. Het wordt intraveneus gegeven. Resistentie treedt op door target modificatie. De laatste jaren zijn veel enterokokken resistent geworden tegen vancomycine (vancomycineresistente enterokokken, VRE’s). Deze zijn vaak ook resistent tegen andere antibiotica en dus moeilijk te behandelen. Bij enkele patiënten, die geïnfecteerd waren met zowel een MRSA als een VRE, zijn vancomycineresistente S. aureus ontdekt (VRSA).

 

Quinolonen

Quinolonen werken door in te grijpen op de DNA-synthese: ze remmen het DNA-gyrase bij grampositieve bacteriën en topoisomerase IV bij gramnegatieve bacteriën. De eerste quinolonen werkten alleen tegen gramnegatieve bacteriën, maar tegenwoordig zijn er fluoroquinolonen die zowel gramnegatieve als grampositieve bacteriën doden. Resistentie werkt door middel van target modificatie (mutaties in de genen voor de topoisomerases) en door effluxpompen die het antibioticum naar buiten werken.

 

Antiribosomale antibiotica

Er zijn structurele verschillen tussen de ribosomen van bacteriën en die van eukaryoten. De antibiotica zijn dan ook meestal selectief voor bacteriële ribosomen.

 

Aminoglycosiden

Nadat ze door de buitenmembraan heen zijn, moeten aminoglycosiden binden met een actief transportsysteem in het celmembraan om binnen te komen. Vervolgens binden ze aan de ribosomen om eiwitsynthese te voorkomen en te zorgen dat er veel ‘onzin’-eiwitten worden geproduceerd. Bij gramnegatieve bacteriën zijn twee resistentiemechanismen aanwezig. Ten eerste kunnen obligaat anaerobe bacteriën het transport van de antibiotica inactiveren. Ten tweede (dit komt meer voor) hebben de bacteriën enzymen die de aminoglycosiden modificeren, waardoor ze hun werking verliezen. Een dergelijk enzym kan vaak meerdere aminoglycosiden inactiveren, maar niet allemaal.

 

Tetraglycines

Om te werken moeten ze in het geval van gramnegatieve bacteriën eerst door de buitenmembraan en de periplasmatische ruimte heen voor ze bij de celmembraan komen. Hieraan moeten ze binden en vervolgens worden ze over het membraan getransporteerd door een actief transportmechanisme. Dit mechanisme bestaat uit een snelle en een langzame fase. Resistentie treedt op door het actief naar buiten werken van de antibiotica.

 

Macroliden

Verschillende macroliden zijn erytromycine, clindamycine, azitromycine en claritromycine. Resistentie tegen macroliden treedt op door middel van target modificatie (de ribosomen veranderen van conformatie). Verder kunnen macroliden ook actief de cel uit gepompt worden.

 

Oxazolidinonen

Dit zijn volledig synthetische antibiotica, bijvoorbeeld linezolid. Resistentie is het gevolg van puntmutaties in de ribosomen. Deze voorkomen de binding van linezolid aan het ribosoom.

 

Antimycotica

Veel middelen die werken tegen schimmels, werken ook tegen menselijke cellen en kunnen dus niet gebruikt worden. Er bestaat wel schimmelspecifieke middelen. De polyenen bijvoorbeeld binden beter aan het ergosterol in schimmels dan aan het vergelijkbare cholesterol in mensen. Een voorbeeld is amphotericine B. Dit is echter toxisch voor bloed- en niercellen. Een andere groep zijn de imidazolen. Deze zijn specifieker voor schimmels en kunnen zowel als zalf als systemisch gebruikt worden. Verder zijn er de echocandines, die een component van de celwand van schimmels remmen.

 

Combinatietherapie

Soms worden meerdere antibiotica tegelijk gegeven om resistentie te voorkomen. Vooral bij tuberculose is dit essentieel. Het geven van meerdere middelen heeft echter ook nadelen. Er zijn drie mogelijke scenario’s. Het eerste is synergie, dat wil zeggen dat de som van de werking van beide antibiotica groter is dan de twee middelen apart (bijvoorbeeld penicilline en gentamycine). Er bestaat echter ook synergie wat betreft toxiciteit! Het tweede scenario is antagonisme, waarbij het ene medicijn het andere tegenwerkt (bijvoorbeeld tetraglycine en penicilline). Het derde scenario is onverschilligheid (indifference). Hierbij werken de beide medicijnen, niet beter of slechter dan ze apart zouden hebben gedaan.

 

 

B. Ziekten door stafylokokken toxines

 

Stafylokokken produceren toxines waar iemand erg ziek kan van worden. Er zijn drie verschillende ziektes die door de toxines kunnen worden veroorzaakt:

  • Stafylokokken scalded skin syndrome (SSSS): dit wordt veroorzaakt door exfoliatieve toxines A en B. Dit zijn weefselspecifieke serine proteases die ervoor zorgen dat de lagen van de epidermis van elkaar loslaten ter plaatse van de desmosomen. De ziekte treft vooral neonaten.

  • Toxische shock syndroom (TSS): dit wordt veroorzaakt door TSST-1. Deze toxines zorgen voor koorts (IL-1), huiduitslag (IL-2 en interferon-gamma), hypotensie (TNF-alpha en TNF-bèta) en orgaanfalen. Zuurstof is essentieel voor de productie van de toxines. Vroeger werd de ziekte geassocieerd met het gebruik van superabsorberende tampons.

  • Gastro-enteritis (voedselvergifitiging): dit wordt veroorzaakt door stafylokokken enterotoxines serotype A en E. Het zijn exotoxines die van invloed zijn op het braakcentrum in het brein. Ze kunnen goed tegen hitte en proteases en worden dus niet tijdens het koken vernietigd (de maker van de toxines, stafylokok, wordt wel gedood).

De diagnose van stafylokokken infecties is meestal niet moeilijk omdat het de meest voorkomende infecties zijn in de populatie en in het ziekenhuis. Bij een abces wordt een punctie gedaan en ook wordt bloed afgenomen. Via een kweek en een gramkleuring kan worden bepaald welke bacterie de oorzaak is van de infectie.
Ter behandeling wordt meestal methicilline gegeven hoewel er steeds meer methicilline resistente stafylokokken bijkomen (MRSA). Deze patiënten krijgen vancomycine. Soms worden fluoroquinolonen gegeven maar daar zijn MRSA ook steeds resistenter tegen geworden.
Clindamycine voorkomt exotoxine productie van stafylokokken en streptokokken door middel van remming van de eiwit synthese.
Voor TSS wordt ook wel eens intraveneus antistoffen (tegen superantigenen) van donoren gegeven. Ook wordt hard gewerkt aan een vaccin tegen stafylokokkeninfecties.
Kort geleden zijn er mensen in de VS gediagnosticeerd met vancomycine resistente stafylokokken (VRSA). Er is nu nog wel een aantal nieuwe antibiotica dat kan worden gegeven maar het wordt in de toekomst waarschijnlijk moeilijker om mensen met een multiresistente bacterie te behandelen. Er zullen dan geen effectieve middelen meer zijn.

 

C Enterokokken

Vroeger werden enterokokken groep D streptokokken genoemd, maar tegenwoordig hebben ze hun eigen geslacht: Enterococcus. Er zijn twee belangrijke pathogenen in dit geslacht: E. faecalis en E. faecium. Deze veroorzaken onder andere wondinfecties, urineweginfecties, abcessen in het abdomen, endocarditis en bacteriëmie. Enterokokken behoren tot de normale flora in de darm en het urogenitaalstelsel. Ze kunnen goed tegen gal en hoge zoutconcentraties, in tegenstelling tot streptokokken. Ze zijn inmiddels resistent tegen veel antibioticasoorten, inclusief vancomycine, en zijn daarom een gevreesde ziekenhuisinfectie. Ze waren al intrinsiek resistent tegen een aantal antibiotica. Sommige antibiotica werken alleen bacteriostatisch (remmen de groei van de bacterie maar doden deze niet), sommige werken helemaal niet. Enterokokken kunnen gedood worden door een combinatie van een β-lactam en een aminoglycoside. Tegen vancomycineresistente enterokokken werkt dit echter niet. Daarom zijn drie nieuwe medicijnen ontwikkeld. Ten eerste dalfopristine-quinupristine, 2 middelen waarbij sprake is van synergie. Het remt de eiwitsynthese van enterokokken. Dit middel werkt tegen E. faecium, maar niet tegen E. faecalis. Ten tweede is er linezolid, een oxazolidinon (een nieuwe klasse). Dit remt ook de eiwitsynthese en werkt tegen zowel E. faecalis als E. faecium. Ten slotte is er daptomycine, een lipopeptide dat ook tegen beide bacteriën werkt. Het doodt de bacteriën door in de celmembraan te gaan zitten en de cel een metabole dood te laten ondergaan. Tegen dalfopristine-quinupristine en linezolid is helaas alweer resistentie aan het ontwikkelen.

 

D Behandeling en preventie van pneumokokkeninfecties

Het gebruik van penicilline was een enorme ontwikkeling in de behandeling van infecties met pneumokokken. De mortaliteit van pneumokokkenpneumonie is echter nog steeds hoog, omdat de ziekte zich snel ontwikkelt of als de patiënt zwak is. Een andere verklaring is dat bij het doden van de bacteriën door een antibioticum celwandproducten van de bacterie vrijkomen en dat deze voor meer ontsteking zorgen. Dit is een korte termijn effect, maar sommige patiënten kunnen dit niet aan en overlijden. De laatste tijd treedt veel resistentie op. Ongeveer driekwart van de resistente pneumokokken is mild resistent, hierbij kan penicilline nog gebruikt worden. Het overgebleven deel is resistenter, daarbij zijn andere antibiotica nodig. Penicilline resistente pneumokokken zijn vaak ook resistent tegen andere β-lactams en andere klassen antibiotica. Dit beperkt de behandelmogelijkheden.

Pneumokokken zijn resistent tegen penicilline door modificatie van de penicillinebindende eiwitten. De resistentiegenen hebben ze verkregen door transformatie: het opnemen van vrij DNA.

 

Doordat de pneumokokken veel variabele polysacchariden op het kapsel hebben was het moeilijk om een vaccin te ontwikkelen. In 1977 werd eindelijk een vaccin gebruikt. Inmiddels zitten de kapselantigenen van de 23 meest voorkomende serotypen in het vaccin. Het wordt gegeven aan risicogroepen. In 2000 werd een pneumokokken conjugaatvaccin ontwikkeld. Hierin zitten behalve polysacchariden ook eiwitten, waardoor een effectievere afweerreactie ontstaat waarbij T-cellen worden betrokken. Dit vaccin gaf voornamelijk bij kinderen een grote verbetering bij het voorkomen van pneumokokkeninfecties.

 

E Diagnostiek en behandeling van Neisseria gonorrhoeae en meningitidis

Diagnostiek

Als onder de microscoop in cervicaal of urethraal exsudaat neutrofiele granulocyten worden gevonden die gramnegatieve diplokokken bevatten, wijst dit op een gonokokkeninfectie. Meestal wordt dan al gestart met behandeling met antibiotica. Verder kan ook een grampreparaat worden gemaakt van exsudaat uit de urethra of cervix. Een cervicale gramkleuring is minder betrouwbaar dan een urethrale gramkleuring.

Gonorroe moet, vanwege de impact die de SOA kan hebben, daarna nog bevestigd worden door middel van een kweek. Een veel gebruikt medium voor de kweek is “chocolade agar”. Dit wordt zo genoemd omdat het er uit ziet als melkchocolade. Speciale varianten hiervan zijn het Thayer-Martin medium en het Martin-Lewis medium. Deze bevatten antibiotica om de groei van andere ‘normale’ bacteriën en gisten te voorkomen.

Neisseria-bacteriën hebben een oxidatief enzym waardoor het grampreparaat paars wordt als er een oxidase reagens bij gedaan wordt. Als een gramnegatieve diplokok oxidase-positief is, is het een Neisseria of een verwant daarvan. Om de verschillende Neisseria te onderscheiden wordt vervolgens gekeken naar welke suikers ze metaboliseren. N. gonorrhoeae verbruikt alleen glucose, terwijl N. meningitidis zowel glucose als maltose verbruikt. Ook PCR wordt steeds vaker gebruikt in de diagnostiek.

 

Behandeling

Veel gonokokken maken tegenwoordig β-lactamase, een enzym dat penicilline afbreekt. Daarom wordt geen penicilline meer gegeven, maar ceftriaxon of cefixime (oraal of intramusculair). Dit zijn cefalosporinen. Ook quinolonen kunnen gegeven worden, maar daartegen ontstaat ook steeds meer resistentie. Omdat veel mensen met gonorroe ook een chlamydia-infectie hebben wordt vaak standaard een anti-chlamydiamiddel erbij gegeven, zoals azitrhomycine of doxycycline.

Een meningokokkeninfectie wordt behandeld met intraveneuze antibiotica, zoals ceftriaxon of penicilline. Vaak is ondersteunende therapie nodig vanwege sepsis.

 

F Huidreacties op toxinen

De huid kan reageren op toxinen die bacteriën produceren, bijvoorbeeld bij roodvonk. Dit wordt veroorzaakt door groep A streptokokken die erytrogeen toxine en pyrogeen exotoxine produceren. Hierdoor ontstaan de ‘aardbeientong’ en schilfering van de huid op de extremiteiten.

Stafylokokken veroorzaken twee belangrijke ziekten met hun toxinen: Staphylococcal Scalded Skin Syndrome (SSSS) en Toxic Shock Syndrome (TSS). SSSS wordt veroorzaakt door exfoliatine, een toxine dat de desmosomen tussen huidcellen kapot maakt. TSS werd veroorzaakt door Toxic Shock Syndrome Toxin-1 (TSST-1). Vroeger werd het vaak geassocieerd met tampongebruik, tegenwoordig is dat zeldzaam. Meestal ontstaat TSS door enterotoxines (vooral type B). De symptomen zijn hypotensie, tachycardie, multiorgaanfalen en huiduitslag die op zonnebrand lijkt. Bij een infectie met S. pyogenes kan iets vergelijkbaars optreden. Het wordt dan streptococcal toxic shock syndrome genoemd. Dit wordt geassocieerd met necrotiserende fasciitis en bacteriëmie. S. pyogenes produceren pyrogene toxines; net als TSST-1 en enterotoxinen zijn dit superantigenen die een enorme cytokinen-release kunnen veroorzaken. Antibiotica die de eiwitsynthese remmen (tetracycline, clinamycine), stoppen ook de toxineproductie.

 

MRSA infecties
In de laatste 30 jaar is de MRSA bacterie verschenen in ziekenhuizen van over de hele wereld. Sinds 2000 krijgen ook steeds meer mensen ‘community-acquired’ MRSA. Er zijn kleine epidemieën van MRSA bekend die zich hebben voorgedaan onder worstelaars, gedetineerden en sportteams. De bacterie is geassocieerd met een grote hoeveelheid verschillende huid- en weke deleninfecties zoals impetigo, cellulitis en TSS. Onder de MRSA’s zijn er meer bacteriën die toxines (TSST-1, enterotoxines, Panton-Valentine Leukocidine) maken dan onder de gewone S. aureus. De behandeling van MRSA infecties is gebaseerd op empirische uitkomsten. Meestal wordt vancomycine, linezolid of daptomycine gegeven.

 

G Behandeling en preventie van endocarditis

Voor de behandeling van endocarditis zijn bactericide antibiotica of combinaties van antibiotica nodig. Het immuunsysteem kan de bacteriën niet goed opruimen, omdat ze in vegetaties op de hartkleppen zitten. De medicijnen worden parenteraal toegediend zodat een hoge concentratie in het bloed wordt verkregen. Dit is nodig om ook minder goed doorbloede vegetaties te bereiken.
Doordat veel enterokokken en stafylokokken resistent zijn tegen veel verschillende antibiotica, is endocarditis soms moeilijk te behandelen. Het kan dan nodig zijn om de hartklep te verwijderen.

Mensen met hartklepproblemen of –protheses moet soms antibioticaprofylaxe krijgen, bijvoorbeeld net voor en na het trekken van een tand. Er wordt dan amoxicilline gegeven. Hierbij wordt vaak ook een aminoglycoside gegeven om eventuele enterokokken aan te pakken. Voor mensen met een hartklepprothese heeft bacteriële endocarditis zo’n slechte prognose dat profylaxe essentieel is.
 

H Bestrijding van bacteriële infecties

Vroegtijdig overlijden komt tegenwoordig veel minder vaak voor dan vroeger. Dit komt door een combinatie van betere voeding en het onder controle houden van infectieziekten. In het begin kwam deze verbetering vooral door schoner drinkwater en riolering. Dit heeft verreweg de grootste rol gespeeld. Later kwamen daar vaccinaties en antibiotica bij.

 

Antimicrobiële therapie

Vroeger kon er weinig aan gedaan worden als een patiënt een infectieziekte had. In de jaren dertig kwamen de sulfonamiden en werd penicilline voor het eerst bij mensen gebruikt. Er zijn later nog heel veel antibiotica bijgekomen.

 

Bij het selecteren van een antibioticum moet met een heleboel factoren rekening gehouden worden. Ten eerste moet nagedacht worden over wat de (meest waarschijnlijke) verwekker is. Van deze verwekker moet men de pathogenese weten en voor welke antibiotica hij gevoelig is. Van het antibioticum moet men weten of het op de plaats van infectie kan komen, of het toxisch is voor de patiënt, of het gemakkelijk tot resistentie leidt. Verder zijn eigenschappen van de patiënt, zoals nier- en leverfunctie, belangrijk.

 

Vaak wordt niet gewacht op de uitslagen uit het laboratorium, maar wordt direct gestart met behandelen. Het antibioticum wordt gekozen op basis van kennis van de arts. Ook als er geen materiaal verkregen om te onderzoeken, moet op deze manier een behandeling gekozen worden. Soms worden meerdere middelen tegelijk gegeven, om te behandelen tegen verschillende mogelijke verwekkers. Nadelen hiervan zijn dat je nog steeds niet altijd tegen het juiste pathogeen behandelt, dat tussen antibiotica synergie kan optreden wat betreft toxiciteit of antagonisme wat betreft de werking, dat de kans op resistentie vergroot wordt en dat het duur is.

Zoals eerder gezegd zijn er bij combinatietherapie drie mogelijke scenario’s: synergie, antagonisme en indifferentie. Soms is combinatietherapie gewenst, bijvoorbeeld bij een zeer ernstige infectie waarbij één middel niet genoeg is, om resistentie te voorkomen, om polymicrobiële infecties te bestrijden en als empirische therapie om tegen meerdere mogelijke pathogenen te behandelen.

 

De gevoeligheid voor antibiotica verschilt per bacteriesoort, maar ook per bacterie: sommige ‘strains’ zijn resistent en andere niet. Vroeger kwam resistentie voornamelijk voor bij gramnegatieve bacteriën. Sinds de jaren negentig zijn en ook een aantal belangrijke grampositieven resistent: er zijn methicillineresistente S. aureus, penicillineresistente S. pneumoniae en vancomycineresistente enterokokken. Voor die tijd werden resistente micro-organismen alleen in het ziekenhuis gezien, maar vanaf toen zijn ze verspreid naar buiten het ziekenhuis.

Resistentie kan op verschillende manieren bepaald worden. Je kunt antibiotica op een agarplaat vol bacteriën leggen en kijken wat er gebeurt; dit is echter geen kwantitatieve test, er zijn veel factoren die het kunnen beïnvloeden. Verder kun je een oplossing van het antibioticum in een vloeibaar medium doen. Hiermee kun je de MIC schatten. Dit is de minimaal remmende concentratie; het zegt dus iets over hoe bacteriostatisch een middel is en niet over hoe bactericide het is. Hiervoor moet je de MBC (minimum bactericidal concentration) bepalen. Om dit te doen plaats je de bacteriën, die in het vloeibare medium niet konden groeien maar ook niet gedood zijn, op een microtiterplaat. Hier kunnen ze wel weer delen. Deze test kost veel tijd maar is wel nuttig.

 

Farmacologie

Bij de keuze van medicijnen moet rekening worden gehouden met de farmacokinetische eigenschappen van het medicijn, dat is wat het lichaam met het medicijn doet. Ten eerste de absorptie, dit is belangrijk bij het bepalen van de toedieningsvorm. Het gedeelte van de dosis dat de bloedbaan onveranderd bereikt heet de biologische beschikbaarheid. Ten tweede de distributie, de verspreiding van het medicijn door de bloedbaan. Daarna moet het medicijn door middel van passieve diffusie de weefsels in. De diffusie-eigenschappen en polariteit zijn dus belangrijk. Sommige antibiotica binden aan plasma-eiwitten. Hierdoor kan er minder de weefsels in diffunderen, maar blijft het middel wel langer beschikbaar in het bloed. Ten slotte is de excretie van het antibioticum belangrijk: de snelheid en of het via de nieren of de lever gaat. De nier- en leverfunctie van de patiënt zijn ook belangrijk.

Er moet ook rekening worden gehouden met de farmacodynamische eigenschappen, dat is wat het medicijn met het lichaam doet en dus hoe goed het een infectie kan opruimen. Deze eigenschappen verschillen sterk per medicijn, omdat ze allemaal een ander werkingsmechanisme hebben. Antibiotica die de bacteriën langzaam doden (β-lactams) kunnen het beste vaak of continu gegeven worden. Een hoge dosis is niet nodig. Het gaat hierbij om de tijd dat de concentratie boven de MIC zit, niet om hoe ver hij erboven zit. Bij antibiotica die bacteriën snel doden (fluoroquinolonen, aminoglycosiden) wil je echter een korte tijd zover mogelijk boven de MIC zitten, dus geef je minder vaak een hogere dosis. Hierbij zijn de ratio tussen de maximale concentratie en de MIC (Cmax/MIC) en het gebied onder de curve (AUIC, area under inhibitory curve) belangrijk.

 

Omgeving

Door een infectie kan ontsteking van de weefsels ontstaan, waardoor de omgeving drastisch kan veranderen. De omgeving kan anaeroob worden, of de pH gaat omlaag. Niet alle antibiotica werken onder deze omstandigheden.

De anatomische locatie van de infectie is ook van invloed. Met name de hersenen, het oog en de prostaat hebben sterke barrières. Voor sommige antibiotica is de celmembraan ook een barrière. Bij infecties met intracellulaire pathogenen moeten ze hier doorheen kunnen. Macroliden, tetracyclines, fluoroquinolonen en rifampicine kunnen dit wel; β-lactams en aminoglycosiden meestal niet.

 

Bijwerkingen

Behalve de bedoelde werking kan een antibioticum ook een toxische bijwerking hebben. Bij sommige medicijnen is het zo erg dat het de effectiviteit van het medicijn beïnvloedt.

 

Een veelvoorkomende vorm van toxiciteit is het opwekken van een allergische reactie. Sommige mensen raken gesensibiliseerd en worden allergisch, meestal voor penicilline. De reacties kunnen mild tot zeer ernstig zijn, de symptomen lopen uiteen van huiduitslag tot anafylactische shock.

Bijwerkingen die zeer veel voorkomen hebben te maken met het darmstelsel. Vooral diarree komt vaak voor. Dit komt door een stimulerend effect op het sympatische zenuwstelsel of doordat de darmflora verandert. Het is vaak geassocieerd met C. difficile en treedt pas aan het eind van de behandeling op.

Ook de lever kan aangedaan zijn. De leverwaarden in het bloed zijn dan verhoogd of de excretie van gal verloopt niet goed.

Verder kan antibiotica de glomeruli, de tubuli of de verzamelbuizen in de nieren aantasten. Dit is een belangrijke complicatie, omdat veel antibiotica via de nieren uitgescheiden worden. Vooral aminoglycosiden veroorzaken deze bijwerkingen. Verder zijn ze ototoxisch en kunnen ze dus voor irreversibele gehoorschade zorgen.

De huid is ook een plaats voor bijwerkingen: hier vinden veel allergische reacties plaats, maar ook dermatitis en het syndroom van Stevens-Johnson kunnen optreden. Die laatste houdt in dat er bullae en vesikels op de huid ontstaan en dat de ogen en mucosae gaan ontsteken.

Verder kan het hematopoietische systeem aangedaan zijn, er is dan sprake van beenmergsuppressie.

Andere systemen, zoals de circulatie, het ademhalingsstelsel, het centrale zenuwstelsel en de spieren en botten kunnen ook aangedaan zijn, maar dit is vaak specifiek voor een bepaald middel.

 

Er moet ook op gelet worden dat het antibioticum geen interacties heeft met andere medicijnen die de patiënt wellicht gebruikt.

 

Profylaxe

Antibiotica kunnen profylactisch gebruikt worden om infectie door exogene pathogenen te voorkomen (bijvoorbeeld bij de gezinsleden van een patiënt met meningokokkenmeningitis) of om te zorgen dat de commensale flora zich niet verspreid naar plaatsen in het lichaam die steriel horen te zijn (bijvoorbeeld na een operatie).

Omdat profylactisch gebruik van antibiotica ook risico’s met zich meeneemt, zijn er bepaalde criteria. Na een operatie mag het alleen gegeven worden als geopereerd is op een plaats waar enorm veel normale flora zit (colon, mond) of als een infectie niet per se waarschijnlijk is maar wel zeer ernstige gevolgen kan hebben (hartkleppen, heupprotheses). Verder moeten de antibiotica gericht zijn tegen de meest waarschijnlijke pathogenen; het spectrum moet dus zo smal mogelijk zijn. Ook mogen ze maar kort gegeven worden om resistentie te voorkomen en moet een voldoende hoge concentratie kunnen worden bereikt op de juiste tijd in het juiste weefsel.

 

I Ziekenhuisinfecties

Ongeveer 5% van de patiënten loopt een infectie op als ze in het ziekenhuis liggen. Deze infecties heten nosocomiale infecties. Vooral patiënten met tubes, katheters en andere invasieve procedures hebben een hoog risico. Ook de ernst van de ziekte is van invloed. Als ze door een arts veroorzaakt worden heten ze iatrogene infecties. Infecties opgelopen in ziekenhuizen, verpleeghuizen en andere instellingen vallen met zijn allen onder één groep, de health care-associated infections.

 

Verwekkers

Vaak worden nosocomiale infecties veroorzaakt door bacteriën die buiten het ziekenhuis ook veel voorkomen. Buiten het ziekenhuis zijn ze echter meestal niet pathogeen; ze behoren vaak tot de normale flora. Voorbeelden zijn Serratia marcescens en Staphylococcus aureus. Deze ‘ziekenhuisbacteriën’ ontwikkelen vaak resistentie, onder andere door plasmiden uit te wisselen met andere bacteriën via conjugatie. Vaak worden methicillineresistente S. aureus (MRSA) en aminoglycosideresistente gramnegatieve bacteriën gevonden. Nosocomiale infecties kunnen epidemieën veroorzaken binnen ziekenhuizen.

Bacteriën worden in het ziekenhuis vaak overgedragen via artsen en verpleegkundigen, maar ook tussen patiënten onderling. Dit kan door direct contact, inhalatie, voedsel of door medische handelingen (operaties, transfusies en dergelijke). De meeste ziekenhuisinfecties betreffen het urogenitaalstelsel, omdat blaaskatheters in ziekenhuizen zeer veel gebruikt worden.

 

Bacteriën kunnen binnenkomen door de huid als iemand bijvoorbeeld een infuus heeft. Hoe langer dit infuus er is, hoe groter de kans op een infectie en op bacteriëmie. Ook door brandwonden kunnen bacteriën naar binnen. In dit geval gaat het meestal om Pseudomonas aeruginosa. Als er necrotiserende laesies ontstaan krijgt de patiënt vaak een sepsis.

Ook via de luchtwegen kunnen bacteriën het lichaam binnendringen. Dit komt vooral veel voor bij geïntubeerde patiënten. Vaak zijn dit bacteriën uit de maag of darm die de nasofarynx koloniseren. Van daaruit kunnen ze door de patiënt geaspireerd worden.

Door middel van besmet voedsel kunnen patiënten ook geïnfecteerd raken. De verwekkers zijn vaak micro-organismen die ook buiten het ziekenhuis veel voorkomen, zoals Salmonella, hepatitis A en rotavirus. Ook kan de besmetting plaatsvinden doordat diagnostisch materiaal, zoals bepaalde kleurstoffen, geïnfecteerd zijn.

Verder kunnen patiënten geïnfecteerd worden door voorwerpen en andere dingen in de omgeving, zoals gecontamineerde infusievloeistof, operatie-instrumenten of door bacteriën die in faeces zitten (VRE, ESBL-producerende Klebsiella pneumoniae, MRSA, Enterobacter).

 

Infecties

Urineweginfecties

De meeste katheters hebben een expandeerbare verzamelzak voor de urine en vormen dus een gesloten systeem. Toch is het risico op bacteriurie hoog: 5-8% van de patiënten met katheters per dag. Het geslacht en de leeftijd van de patiënt, de duur van de katheterisatie en de kundigheid van de persoon die de katheter aanbrengt zijn van invloed.

 

Wondinfecties

Veel wondinfecties worden veroorzaakt door S. aureus of S. epidermidis. Het risico op wondinfectie hangt af van de grootte van het inoculum, hoe pathogeen de bacterie is en hoe goed het afweersysteem van de patiënt werkt. Na openhartoperaties ontwikkelt 1-5% een wondinfectie; deze kan zeer gevaarlijk zijn.

 

Bacteriëmie

Primaire bacteriëmie komt meestal door een gecontamineerd infuus. Het soort is van belang, een infuus dat chirurgisch geplaatst moet worden geeft het hoogste risico. Ook de duur is belangrijk. Een infuus gedurende 48 uur geeft 23 % kans op bacteriëmie. De infectie wordt vaak veroorzaakt door S. aureus, S. epidermidis, gramnegatieve staven of Candida.

Een andere oorzaak is granulocytopenie door chemotherapie bij patiënten met leukemie en lymfomen. Deze vorm wordt meestal veroorzaakt door gramnegatieve staven.

 

Pneumonie

Dit kan ernstig verlopen. Het komt vaak door aspiratie van stoffen uit de maag of nasofarynx. Het is moeilijk te voorkomen en heeft een zeer hoge mortaliteit. Risicofactoren zijn een hoge leeftijd, mechanische beademing (en niet meer zonder kunnen), intubatie en thoracoabdominale chirurgie.

 

Door bloed overdraagbare ziekten

Dit zijn voornamelijk hepatitis B, C en HIV. Deze kunnen worden overgedragen via gecontamineerde naalden en bloedtransfusies. Vroeger was het risico heel hoog. Doordat tegenwoordig naalden niet meer hergebruikt worden zijn de percentages enorm omlaag. Voor hepatitis B is nu een vaccin. Hepatitis C en HIV worden nog steeds wel eens overgedragen via naalden (3%). Bij 0,3% van de prikaccidenten wordt HIV overgedragen. Het gebruik van antivirale middelen binnen 8 uur na het prikaccident vermindert het risico met 60%.

 

Preventie

Handhygiëne is zeer belangrijk in het voorkomen en onder controle houden van ziekenhuisinfecties. De handen worden gedesinfecteerd met oplossingen op basis van alcohol. Ook antiseptische chirurgie heeft veel geholpen. Verder is er een controlecommissie voor infectieziekten, die alles in de gaten houdt. Veel ziekenhuizen hebben ‘infection control practitioners’.

 

J. Behandeling van stafylokokken infecties

Een abces door stafylokokken moet gedraineerd worden en verder moet de patiënt antibiotica krijgen. Bij een MSSA (methicillin-sensitive S. aureus) infectie werken gewone penicillines niet, maar semisynthetische penicillines en cefalosporines wel. Bij MRSA (methicillin-resistant S. aureus) infecties moet vancomycine gegeven worden. Helaas zijn in de VS recentelijk een aantal patiënten ontdekt met een VRSA, een vancomycin-resistant S. aureus. Het resistentiegen hebben ze waarschijnlijk verkregen van enterokokken. Bij TSS worden soms intraveneus antistoffen tegen de superantigenen gegeven.

Er zijn door de jaren heel een aantal vaccins ontwikkeld om terugkerende stafylokokken infecties te behandelen en dragerschap te voorkomen. Dit had echter weinig succes.

 

Check page access:
Public
Work for WorldSupporter

Image

JoHo can really use your help!  Check out the various student jobs here that match your studies, improve your competencies, strengthen your CV and contribute to a more tolerant world

Working for JoHo as a student in Leyden

Parttime werken voor JoHo

How to use and find summaries?


Online access to all summaries, study notes en practice exams

Using and finding summaries, study notes en practice exams on JoHo WorldSupporter

There are several ways to navigate the large amount of summaries, study notes en practice exams on JoHo WorldSupporter.

  1. Starting Pages: for some fields of study and some university curricula editors have created (start) magazines where customised selections of summaries are put together to smoothen navigation. When you have found a magazine of your likings, add that page to your favorites so you can easily go to that starting point directly from your profile during future visits. Below you will find some start magazines per field of study
  2. Follow authors or (study) organizations: by following individual users, authors and your study organizations you are likely to discover more relevant study materials.
  3. Search tool: quick & dirty - not very elegant but the fastest way to find a specific summary of a book or study assistance with a specific course or subject. The search tool is available at the bottom of most pages or on the Search & Find page
  4. Tags & Taxonomy: gives you insight in the amount of summaries that are tagged by authors on specific subjects. This type of navigation can help find summaries that you could have missed when just using the search tools. Tags are organised per field of study and per study institution. Note: not all content is tagged thoroughly, so when this approach doesn't give the results you were looking for, please check the search tool as back up

Do you want to share your summaries with JoHo WorldSupporter and its visitors?

Quicklinks to fields of study (main tags and taxonomy terms)

Field of study

Quick links to WorldSupporter content for universities in the Netherlands

Follow the author: Vintage Supporter
Comments, Compliments & Kudos:

Add new contribution

CAPTCHA
This question is for testing whether or not you are a human visitor and to prevent automated spam submissions.
Image CAPTCHA
Enter the characters shown in the image.
Promotions
special isis de wereld in

Waag jij binnenkort de sprong naar het buitenland? Verzeker jezelf van een goede ervaring met de JoHo Special ISIS verzekering