Deze samenvatting is geschreven in collegejaar 2012-2013.

VO1 en VO2: Infecties van het Centraal Zenuwstelsel, I en II

In het ziekenhuis gebruikt 30% van de patiënten antibiotica. Indien een patiënt een ziekenhuisinfectie krijgt, duurt de opname gemiddeld tien dagen langer.

Het centraal zenuwstelsel bestaat uit de hersenen en het ruggenmerg. De meningen en de liquor beschermen het centrale zenuwstelsel tegen schokken. (bron: Vo sheets)

Bij infecties van het centrale zenuwstelsel (CZS) maakt men in het algemeen onderscheid tussen infecties van de meningen (meningitis), waarbij koorts, hoofdpijn en nekstijfheid op de voorgrond staan en infecties van het hersenweefsel (encefalitis), waarbij ook bewustzijnsdaling, gedragsveranderingen en focale neurologische uitval kunnen optreden. Het onderscheid tussen meningitis en encefalitis is niet zwart-wit en er kan overlap zijn. Meningitis wordt voornamelijk overgedragen via de lucht, door hoesten.

Het bepalen van de meest waarschijnlijke verwekker van een CZS infectie is afhankelijk van:

• het klinische beeld (onderscheid meningitis/encefalitis)

• leeftijd van de patiënt: S. agalactiae komt alleen bij neonaten voor

• seizoen

• reisanamnese

• vaccinatiestatus (BMR, Hib)

• immuunstatus (immuunsuppressie, HIV): bij een secundaire immuundeficiëntie kan ontstaan:

• progressieve multifocale leuko-encefalopathie door het JC virus

• CMV encefalitis

• Toxoplasma

• cryptococcen

• beroep

Verwekkers

▪ De belangrijkste verwekkers van acute bacteriële meningitis zijn:

Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae en Haemophilus influenzae.

▪ Bij een subacute meningo/encefalitis worden er vaak virale verwekkers gevonden, maar ook andere micro-organismen zoals:

Mycobacterium tuberculosis, Toxoplasma gondii, Cryptococcus neoformans, Borrelia burdorferi en Treponema pallidum.

▪ Virale meningitis wordt tegenwoordig (na invoering van de BMR vaccinatie) meestal veroorzaakt door een van de enterovirussen, met name echovirus en coxsackievirus. Een andere minder voorkomende verwekker is herpes-simplexvirus (HSV) type 2.

▪ Encefalitis wordt bij immuuncompetente personen meestal veroorzaakt door een

infectie met herpes-simplex-virus.

Meningitis C komt voornamelijk voor bij mensen die dicht op elkaar zitten, zoals de mekkagangers. Bij jonge mensen komt meningitis voornamelijk door de meningococ en H. influenzae. Bij oudere mensen wordt vaker de pneumococ gevonden.

In het CZS kunnen ook abcessen ontstaan. De symptomen die door abcessen worden veroorzaakt zijn het gevolg van toegenomen hersendruk in combinatie met klachten die bepaald worden door de lokatie van het abces. Bv een cerebellair abces als complicatie van mastoiditis kan gepaard gaan met coördinatieproblemen en ataxie. Het ontstaan van het abces is door 1. directe doorgroei vanuit de omgeving, 2 via hematogene verspreiding of, directe inoculatie tijdens chirurgie of een penetrerende wond. Abcessen kunnen een acuut of chronisch beloop hebben. Chronische abcessen ontstaan doorgaans in immuungecompromiteerde personen, waarbij verwekkers als Mycobacterium tuberculosis, Toxoplasma gondii (parasiet) en Cryptococcus neoformans (gist) moeten worden overwogen.

Laboratoriumdiagnostiek

Voor de diagnose is het afnemen van liquor cerebrospinalis belangrijk. Dit hersenvocht kan aanwijzingen geven over de verwekker en wordt beoordeelt op: (a) aspect (helder of troebel), (b) aantal afweercellen, (c) type afweercellen, (d) eiwit- en glucoseconcentratie. Bij een meningitis is er een verhoogde doorlaatbaarheid van de bloed-hersen-barrière, waarbij er veranderingen zijn in CSF. De analyse van CSF bestaat uit:

• openingsdruk en kleur

• chemie: glucose ratio CSF/plasma, eiwit, celaantal en – differentiatie

• microbiologie: aspect beoordeling, directe kleuring of antigeen op indicatie, banale kweek en kweek op indicatie. Er wordt altijd een Gram kleuring gedaan en op indicatie een andere, zoals auramine/ZN (TB) of een Oost-indische inktkleuring. Een Gram heeft een hoge specificiteit, maar een lage sensitiviteit.

Er worden daarbij ook bloedkweken gedaan, die soms alleen positief kunnen zijn.

Bij purulente liquor in een direct Gram-preparaat van liquor sediment zijn de volgende bacteriële ziekteverwekkers te vinden:

• De Meningococcen zijn Gramnegatieve diplococcen (twee ‘koffieboon’-vormige coccen), welke vooral in de leukocyten zitten (intracellulair). Wanneer in een liquor veel leukocyten maar geen bacteriën worden gevonden, is er toch sprake van een meningococcen meningitis. Meningococcen hebben speciale voedingsbehoeften en worden daarom gekweekt op een rijk voedingsmedium: een Levinthalagarplaat (chocoladeagar).

• Pneumococcen (Streptococcus pneumoniae): in het Gram-preparaat van de liquor zijn vele Grampositieve coccen te zien, soms in korte ketens, meestal als diplococcen (twee ‘kaarsvlam’-vormige coccen met een kapsel), voor het merendeel extracellulair gelegen.

• Haemophilus influenzae: in het Gram-preparaat worden Gram-negatieve staven gevonden, in het begin van de ziekte vooral intracellulair gelegen. Niet zelden, en soms zelfs overwegend, worden lange draadvormige Gramnegatieve bacteriën gezien.

Naast het maken van een Gram-preparaat van liquor sediment wordt ook altijd een bacteriële kweek ingezet van hetzelfde materiaal.

In het geval van virale meningitis wordt heldere liquor verkregen, waarbij in het sediment enkele lymfocyten, maar geen bacteriën worden gevonden (‘aseptische meningitis’). Voor diagnostiek op virale meningitis wordt de liquor gekweekt op cellen met als doel het virus te isoleren en te identificeren (bijvoorbeeld met behulp van een fluorescerend specifiek antilichaam).

Bij verdenking op een enterovirusinfectie, wordt ook keelwat- en faecesmateriaal gekweekt, omdat dit virus in de acute fase van de ziekte ook via deze wegen (vooral faeces) wordt uitgescheiden.

Diagnostiek voor herpes-simplex-virus-encefalitis berust tegenwoordig op het uitvoeren van een polymerase kettingreactie (PCR) op DNA geïsoleerd uit de liquor aangezien het virus uit de liquor niet is te kweken.

Bij contra-indicaties van een lumbaalpunctie doe je een CT of MRI.

Therapie

Er kan empirisch behandeld worden, op basis van epidemiologie. Hierbij wordt rekening gehouden met de leeftijd van de patiënt en de vermoedelijke verwerker en het te verwachten resistentiepatroon van de verwekker. Ook wordt er gelet op de farmacodynamiek: zoveel geven dat het niet toxisch is en dat er ook zo min mogelijk resistentie optreedt. Soms verandert de epidemiologie, dan treedt resistentie op. Niet alle antibiotica gaat komt in de liquor. Afhankelijk van het soort antibioticum komt er maximaal 35% van de toegediende dosis in de liquor.

Casus I: Een verwarde man met koorts en hoofdpijn

Gegevens: man, 35 jaar, vroeger intraveneus drugsgebruik. Sinds twee weken ernstige hoofdpijn, verwardheid en misselijk met braken, geen nekstijfheid.

LO: T 38°C, pols 90/min, RR 130/90 mmHg. Op de SEH: convulsie (insult).

Labonderzoek: leukocyten: 3,5 x 10⁹ /L (normaal = 4 -10 x 10⁹); CRP: 40 mg/L (normaal < 10 mg/L).

Van belang: intraveneus drugsgebruik geeft een verhoogd risico op HIV, HBV, HCV en tuberculose.

DD: subacute meningitis, encefalitis, hersenabces (mogelijk t.g.v. endocarditis of HIV met afgenomen immuniteit), epilepsie, HIV (zich manifesterend in het CZS)

Bij nader lichamelijk onderzoek zijn geen huidafwijkingen te zien. Ook zijn er geen lymfeklieren palpabel. Een lumbaalpunctie toont een openingsdruk van 35 cm H₂O (normaal < 20). Het eiwit– en glucosegehalte is normaal. Aantal leukocyten in liquor is 10 / mm³ (normaal <5).

Werkdiagnose: subacute meningo-encephalitis.

Bacteriologie

Grampreparaat van de liquor laat 10-20 mononucleaire leukocyten per gezichtsveld zien, maar geen bacteriën. Dit sluit een bacteriële oorzaak niet uit. Wil je in een gram preparaat bacteriën zichtbaar maken, heb je 10⁵ bacteriën nodig. De vele mononucleaire cellen duidt op een virale oorzaak of op een schimmelinfectie.

De auramine kleuring van de liquor: negatief (geen mycobacteriën). Deze kleuring heeft een sensitiviteit van slechts 25%, dus een negatieve auramine sluit TB niet uit. Het onderzoek moet herhaald worden.

Oost-Indische-inktpreparaat laat witte uitsparingen zien die groter zijn dan bacteriën: gisten met een kapsel. Dit zijn mogelijk cryptococcen. Een cryptococcen antigeentest is sensitiever en daarom wordt er tegenwoordig geen kleuring meer gedaan.

Sabouraudagarplaat: de gramkleuring hiervan laat gram-positieve coccen zien.

Een verhoogde openingsdruk en een vaak melkachtig/witte kleur van de liquor is suggestief voor cryptokokkeninfectie.

Virologie

De patiënt is een iv-drugsgebruiker en dus is er een grote kans op HIV. Bovendien is extrapulmonale cryptococcose een belangrijke ‘aids-defining-disease’. Er wordt een HIV-ELISA uitgevoerd. Deze is positief. Na een positieve ELISA doe je een Western-blot om je uitslag te bevestigen. Met een Western-blot kun je ook differentiëren tussen HIV1 en HIV2. Dit maakt uit voor het beloop en de therapie. Nadat de blot heeft aangetoond dat er werkelijk sprake is van HIV, Doe je nog een PCR om de virale load te bepalen en bepaal je daarnaast ook het CD4⁺ aantal.

Behalve LP wordt er nog ander aanvullend onderzoek gedaan: bloedkweek, HIV ELISA, beeldvormende diagnostiek (X-thorax, CT/MRI schedel en echo cor), keelwat en feces (PCR enterovirussen) en virale diagnostiek op de liquor. Overigens is het zo dat bij een convulsie liever geen LP gedaan wordt.

Bij een gramkleuring van de kweek van de liquor zie je cryptococcen die budden: een kleinere dochtercel zit via een hals vast aan een grotere moedercel. Het kan zijn dat een cryptococ zijn kapsel verliest bij het overenten, waarbij hij dus niet meer te onderscheiden is en ook de antigeentest negatief zal zijn.

Diagnose

HIV patiënt met subacute Cryptococcen meningitis veroorzaakt door de gist Cryptococcus Neoformans (= de meest voorkomende oorzaak van meningitis bij HIV).

Therapie + beloop

- Amfotericine B en Flucytocine, onderhoudsbehandeling met Fluconazol (antischimmel).

- CD4+ getal en virale load monitoren en eventueel HAART starten (antivirale therapie).

- Onderzoek naar mutaties in het HIV RT gen of protease gen (aangrijpingspunten voor de anti-virale therapie) welke geassocieerd zijn met resistentie

Einde Casus I

Serologische technieken in de virologie

Serologisch onderzoek = onderzoek van serum (in een enkel geval ook liquor) op de aanwezigheid van antistoffen of van antigenen van het micro-organisme. Ongeveer 95% van alle virologische aanvragen betreft serologisch onderzoek.

Het doormaken van een virusziekte kan men serologisch bewijzen door het aantonen van IgM-antistoffen in de acute fase of het aantonen van een stijging van de IgG-antistoftiter in de reconvalescente (=herstellende) fase ten opzichte van die in de acute fase. Om virus-specifieke IgM-antistoffen aan te tonen werden ELISA’s gemaakt waarin men met een tweede antistof gericht tegen humaan IgM het specifieke IgM-karakter kan bepalen. In sommige gevallen (HBV) wordt het ELISA systeem gebruikt om virus (antigeen) aan te tonen.

Bij het aanvragen van serologisch onderzoek is het van groot belang dat de aanvragende arts nauwkeurig de eerste ziektedag alsmede de ziekteverschijnselen vermeldt. Aan de hand hiervan bepaalt de viroloog tegen welke virale antigenen naar antistoffen zal worden gezocht. Bovendien kan een uitslag alleen correct worden geïnterpreteerd aan de hand van deze klinische gegevens.

Principe van de Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA)

In de cupjes van de microtiterplaat is een virus-eiwit (antigeen) aangebracht. Dit antigeen brengen we in contact met het serum van de patiënt. De virus-specifieke antistoffen uit het serum van de patiënt binden we aan het antigeen op de bodem van de cupjes. Na incubatie van het serum, spoelen we niet gebonden antistoffen en eiwitten weg.

Daarna gaan we de gebonden antistoffen aantonen met conjugaat (= antihumaan-Ig-antistof waaraan een enzym is gebonden). Dit conjugaat bindt zich aan de virus-specifieke antistoffen van de patiënt. Na incubatie van het conjugaat wordt niet gebonden conjugaat weggespoeld. Het gebonden conjugaat kunnen we zichtbaar maken door een substraat voor het enzym aan te bieden. Er ontstaat een kleurreactie. Met zwavelzuur stoppen we de enzymatische reactie na 10 minuten. De kleur-intensiteit is een maat voor de hoeveelheid virus-specifiek antistof in het serum. We kunnen met het conjugaat nog kiezen voor IgG- of IgM-antistoffen.

Casus II: een jonge man met koorts en hoofdpijn

Gegevens: man, 18 jaar, in de ochtend plotseling wat hangerig, T 38.5 °C

Dezelfde dag om 15:00 uur 40 °C en hoofdpijn met braken. Op de benen zijn kleine, rode, grillige vlekjes zichtbaar.

Dit duidt op een acuut beeld, je moet zo snel mogelijk hulp bij de jongen krijgen: of er zelf naartoe gaan, of de jongen naar het ziekenhuis laten gaan als dat sneller is.

LO: nekstijfheid

DD: acute bacteriële meningitis, de vlekjes op de benen doen je denken aan een Neisseria Meningitidis infectie. Er is waarschijnlijk sprake van een meningitis omdat de patiënt voldoet aan de klassieke trias van hoofdpijn, koorts en nekstijfheid (80% van de patiënten voldoet hieraan).

Je geeft liever antibiotica gelijk thuis, maar je gaat zo snel mogelijk naar het ziekenhuis voor snelle diagnostiek en snelle adequate iv behandeling. Alleen in zeer afgelegen gebieden, uren verwijderd van centra met adequate medische verzorging is het direct iv toedienen van antibiotica geïndiceerd.

Er is sprake van SIRS indien er aan twee van de vier criteria voldaan wordt: Temperatuur < 36 of > 38, pols > 90 BPM, AHF >20/min, leuko’s <4 of >12 of >10% staven. Indien een infectie (klinisch) aangetoond is, is er sprake van sepsis. Bij de patiënt kan een LP gedaan worden nadat er gecontroleerd is of hij hemodynamisch stabiel is.

Ziekenhuis: suffe jonge man, RR 110/70 mmHg, pols 112 r.a., nekstijfheid, petechiën op de onderbenen.

Er wordt een lumbaalpunctie verricht om de liquor te kunnen bekijken en een kweek in te zetten. Analyse van de liquor:

• Troebele liquor

• Granulocytenaantal verhoogd

• Glucosegehalte verlaagd en eiwit licht gestegen

• Gram-preparaat: veel polymorfkernige granulocyten, geen micro-organismen

Diagnose op basis van analyse liquor: bacteriële oorzaak, met waarschijnlijke verwekkers meningococ en pneumococ. Bacteriën gebruiken namelijk glucose. Eiwit stijgt door de inflammatoire reactie. De petechiën zijn er doordat bacteriën vast lopen in de haarvaten en abcessen etc. geven.

Aanvullende diagnostiek: huidbiopt. Het biopt toont een gram negatieve diplococ. Deze wordt vooral gedaan indien patiënten voorbehandeld zijn met antibiotica en de liquorkweek negatief blijkt. Een meningokok is dan in het huidbiopt te kweken. Bij meningokokken is 55% van de bloedkweek positief, maar eventueel kan die gedaan worden.

Behandeling:

• i.v. ceftriaxon (tegen de meningitis)

• aminoglycosiden (tegen de sepsis)

Nadat de verwekker bekend is door de kweek, de volgende dag, kan de antibiotica versmald worden. Verder moet de omgeving preventief behandeld worden voor meningkokken: twee dagen rifampicine binnen twee dagen na eerste ziektedag van de patiënt. Bovendien is meningokokken een aangifteplichtige infectieziekte: de arts en het lab zijn hiervoor verantwoordelijk.

Pharmacodynamiek: term om de relatie tussen de concentratie van het antibioticum op de plaats van de infectie en de bacteriële killing aan te geven. De bloed-hersenbarrière (BB) is een functionele barrière die verantwoordelijk is voor het verschil in concentratie van het antibioticum in plasma en liquor. Antibiotica concentraties worden bepaald om een idee te krijgen van de concentratie en effectiviteit van het antibioticum op de plaats van infectie. Bij sommige antibiotica moeten de concentraties ook gecontroleerd worden, dit omdat de therapeutische breedte bij sommige antibiotica zeer gering is (bijvoorbeeld aminoglycosiden en glycopeptiden).

Beloop: de jonge man is dezelfde avond verslechtert en wordt overgeplaatst naar de IC. De bloedingen breiden zich uit, m.n. op de extremiteiten. De bloeddruk blijft laag, en de nierfunctie verslechtert.

Levinthalagarplaat: lichte grijzige groei. Er zijn nog geen kolonies zichtbaar. Er zijn gedurende de nacht bacteriën gegroeid, die nu zichtbaar zijn in het preparaat. Het zijn Gram negatieve diplococcen. Hieruit blijkt dat de kweek veel gevoeliger is dan de liquorpunctie zelf. Daar heb je de bacteriën gemist.

Diagnose

Acute meningococcen meningitis en meningococcen sepsis. Men gaat nu gerichter behandelen en geeft penicilline en in het begin ook nog gentamicine (tegen de sepsis). Gentamicine is nit goed oplosbaar en gaat dus niet goed de BB over.

Bovenstaande tabel is belangrijk voor tentamen.

ZO 1: Een patiënt met bloedvergiftiging na een hartoperatie

Nosocomiale infecties (ziekenhuisinfecties) zijn een belangrijk probleem in de gezondheidszorg. Des te langer je opgenomen ligt in een ziekenhuis en des te gecompliceerder het postoperatieve (bijvoorbeeld) beloop, des te groter de kans op een nosocomiale infectie. Veel van deze infecties zijn vanuit theoretisch oogpunt te voorkomen, echter tijdsdruk, onderbezetting, ervaring etcetera zijn factoren die een rol spelen in de incidentie van deze infecties.

CASUS DEEL 1

De heer Van de Ven is een 69 jarige patiënt, met een uitgebreide cardiale voorgeschiedenis (angina pectoris, tweemaal een myocardinfarct en tweemaal een 'dotter' procedure oftewel PTCA). Tevens is hij bekend met een niet-insuline afhankelijke diabetes mellitus en hypercholesterolemie en hypertriglyceridemie.

Hij is 6 dagen geleden opgenomen in verband met een electieve 'bypass' operatie (CABG - coronary artery bypass graft). De operatie is zonder complicaties verlopen, hij is postoperatief 2 dagen opgenomen op de thoraxchirurgische intensive care en kon daarna naar de afdeling worden overgeplaatst, waar hij revalideert met behulp van fysiotherapie waardoor hij al rustig op de afdeling kan rondlopen.

Uitgaande van een postoperatieve infectie bij Dhr Van de Ven:

- Urineweginfecties (meest frequent voorkomende infectie postoperatief)
De heer Van de Ven heeft na de operatie een aantal dagen een blaascatheter gehad.
De blaas is door de catheter gekoloniseerd geraakt met bacteriën, hetgeen, indien de
patiënt niet voldoende drinkt en/of problemen met de lediging van zijn blaas heeft na de operatie, aanleiding kan geven tot een urineweginfectie.

• Wondinfecties (De op urineweg infecties na meest frequent voorkomende postoperatieve infectie) Door gebruik van antibiotische profylaxe voor/ rond de operatie probeert men de kans op wondinfecties te minimaliseren. S. aureus is de meest voorkomende verwekker van postoperatieve wondinfecties. S. pyogenes kan ook postoperatieve wondinfecties veroorzaken, maar veel minder frequent. Beide kunnen ernstige lokale huid- en wekedelen infecties veroorzaken, maar ook bacteriemiën, sepsis en toxisch shock syndromen.

• Intravasculaire infecties (Intravasculaire infecties als catheter-gerelateerde infecties (vroeg postoperatief) en endocarditis (laat postoperatief) zijn belangrijke potentiële infectieuze complicaties na een operatie. Het veelvuldige gebruik van intraveneuze en intra-arteriële catheters ('lijnen') kan, wanneer deze catheters geïnfecteerd raken, leiden tot bacteriemiën en sepsis)

In het geval van de heer van de Ven zijn luchtweginfecties en gastro-enteritis minder waarschijnlijke postoperatieve infectieuze complicaties.

Luchtweginfecties kunnen een belangrijke oorzaak zijn van postoperatieve infecties, maar dan vooral bij patiënten die langdurig (beademd) op de intensive care verblijven.

Bij de gastro-intestinale infecties moet vooral gedacht worden aan antibiotica geassocieerde diarree of, in zijn ernstigere vorm, een pseudomembraneuze colitis. Pseudomembraneuze colitis is een weinig voorkomende maar potentieel levensbedreigende infectie die veroorzaakt wordt door toxineproducerende stammen van Clostridium difficile. Deze worden uitgeselecteerd in de darm na gebruik van breedspectrum antibiotica.

S. aureus

S. aureus is een zeer belangrijke verwekker van ziekenhuisinfecties. Het spectrum van infecties door S. aureus loopt van simpele huidinfecties (folliculitis, steenpuisten, wondinfecties) tot ernstige intravasculaire infecties als een endocarditis en alles wat daar tussen zit. S. aureus bezit vele virulentiefactoren, waardoor het in staat is gelokaliseerde infecties te veroorzaken gepaard gaande met pusvorming, maar tevens in staat is om aan allerlei humane eiwitten op bijvoorbeeld intravasculaire catheters en het endocard te binden (fibrine, fibronectine, collageen etc.). S. aureus houdt van kapot weefsel, maar heeft voldoende virulentiefactoren aan boord om ook van tevoren gezond weefsel te infecteren.

Het bijzondere aan S. aureus is dat grofweg 20-30% van de Nederlandse bevolking persisterend drager is van deze bacterie. Dat wil zeggen dat S. aureus continu kan worden gekweekt uit de neus (vestibulum nasi, de belangrijkste niche) en soms uit de keel of van de huid. Bij ongeveer een zelfde 20-30% van de bevolking kan nooit S. aureus worden gekweekt (niet drager), terwijl bij 40-50% af en toe S. aureus kan worden gekweekt (intermitterend drager).

Het percentage persisterend dragers is bij bepaalde groepen patiënten hoger dan in de gewone bevolking (bijv. bij diabetes mellitus, levercirrose, nierinsufficiëntie en dialyse, HIV of intraveneus drugsgebruik en bij huidziekten als atopisch eczeem en psoriasis). Ook patiënten in het ziekenhuis zijn vaker drager van S. aureus (ten gevolge van wonden na een operatie, het gebruik van intravasculaire catheters etc.).

Bij gezonden leidt persisterend S. aureus dragerschap niet tot meer infectie problemen. Echter, in het ziekenhuis lopen persisterend S. aureus dragers een veel hoger risico op ziekenhuisinfecties door S. aureus dan niet dragers. Deze infecties worden veelal veroorzaakt door de 'eigen' S. aureus stam (endogene infectie). Ook niet-dragers kunnen in het ziekenhuis S. aureus infecties ontwikkelen, maar dan hebben zij deze S. aureus opgelopen van andere patiënten of via de handen van de dokter of verpleegkundige die S. aureus drager was (exogene infecties).

Endogene infecties kunnen grotendeels worden voorkomen door S. aureus uit de neus te verwijderen met behulp van bijvoorbeeld een antibioticum houdende neuszalf (mupirocine). In het Erasmus MC wordt daarom bij alle thoraxchirurgische patiënten profylactisch mupirocine neuszalf gegeven, te starten de dag voor de operatie. Hierdoor is het aantal (endogene) postoperatieve infecties door S. aureus significant gedaald.

CASUS DEEL 2

Anamnese

• Meneer heeft klachten gehad van algehele malaise

• Meneer heeft het eerst heel koud gehad en heeft klappertandend in bed gelegen (kan wijzen op ontwikkeling van koorts)

• Meneer heeft geen mictie klachten gehad

  1.  

Lichamelijk onderzoek

een matig ziek man

bloeddruk: 100/65 mm Hg

polsfrequentie: 116/minuut r.a.

temperatuur: 39,3°C

ademfrequentie: 24/minuut

de sternumwond en de beenwond (veneuze graft) zien er rustig uit

over hart en longen worden geen bijzonderheden gehoord

de buik is onverdacht

op de linker onderarm is een venflon in situ, die al 2 dagen niet meer gebruikt wordt.

De insteekopening van de venflon is iets rood, maar niet pijnlijk en niet pussend

(kan de bron van infectie zijn)

Hij imponeert 'septisch' vanwege de lage bloeddruk, de snelle pols, de koorts en de iets versnelde ademhaling, waardoor de verwekker een virulent micro-organisme is. S. aureus is dan de meest waarschijnlijke verwekker. Dus:

Kolonisatie

Alle intravasculaire catheters raken reeds bij de inbrengprocedure gecontamineerd met bacteriën, maar niet altijd leidt dat tot een catheter gerelateerde infectie (CRI). Alle intravasculaire catheters raken dus gekoloniseerd met bacteriën. Des te langer deze catheters aanwezig zijn, des te hoger de kans op infectieuze complicaties.

Belangrijke risicofactoren voor catheter-gerelateerde infecties zijn:

• de duur van aanwezig zijn

• het type catheter

• de ervarenheid van de persoon die de catheter geplaatst heeft

• de ervarenheid van de persoon die de catheter verzorgd

• de omstandigheden (steriel ja/nee) bij het plaatsen van de catheter

De belangrijkste verwekkers van catheter-gerelateerde infecties zijn in volgorde van voorkomen:

• Coagulase negatieve stafylokokken

• S. aureus

• Enterococcen

• Aërobe gram-negatieve bacteriën

• Gisten (Candida soorten)

De allerbeste maatregel in het voorkomen van catheter-gerelateerde infecties is geen intravasculaire catheters gebruiken! De op één na beste maatregel is de catheters te verwijderen op het moment dat ze niet meer nodig zijn.

Behandeling

• Snel handelen is noodzakelijk in verband met de hoge mortaliteit van sepsis (20-30%!)

• het onmiddellijk verwijderen van de venflon

• het kweken van de intravasculaire gelegen tip van de venflon.

• bloedkweken afnemen

• Laboratorium onderzoek verrichten: infectieparameters, CRP, leuco’s, nierfunctie.

• Meteen starten met antibiotische therapie (breedspectrum antibiocum; men kan eventueel versmallen na bekend worden van de kweekuitslagen)

De definitie van een catheter-gerelateerde infectie is gebaseerd op het aantonen van hetzelfde micro-organisme in het bloed en op de tip van de catheter. Aanvullend laboratoriumonderzoek als infectieparameters CRP, leukocyten aantal, leukocyten differentiatie en nierfunctie controle dienen om steun te krijgen voor de diagnose bacteriële infectie en het adequaat kunnen doseren van antibiotische therapie.

Gezien de ernst en de lokalisatie (intravasculair) van deze infectie zal de voorkeur uitgaan naar bactericide antibiotica (o.a. beta-lactam antibiotica als penicillines en cefalosporines, quinolonen en aminoglycosides). Bacteriostatische antibiotica (o.a. erythromycine, clindamycine, trimethoprim) zijn bewezen minder effectief bij dit type infecties en leiden frequent tot recidieven (tot 30%).

Verder zal gezien de sepsis gekozen worden voor combinatie therapie, waarbij een middel met het vermogen snel bacteriën in de bloedbaan te doden (aminoglycosides, quinolonen) gecombineerd wordt met een breedspectrum penicilline of cefalosporine antibioticum. Deze combinaties werken vaak synergistisch, dwz dat het effect van de combinatie beter is dan de som van beide antibiotica apart.

CASUS DEEL 3

De venflon wordt verwijderd. De tipkweek en bloedkweken leveren groei op S. aureus, een bewezen CRI (catheter related infection) dus. De initiële therapie bestaat cefuroxim (een 2e generatie cefalosporine) en gentamicine (een aminoglycoside). Na bekend worden van de kweek uitslagen wordt het antibiotisch beleid gewijzigd in flucloxacilline intraveneus (een smal spectrum penicilline, resistent tegen het door stafylokokken geproduceerde beta-lactamase).

De koorts verdwijnt binnen 48 uur, controle bloedkweken na starten van de antibiotica blijven negatief en ook klinisch knapt de heer Van de Ven snel op.

Therapieduur

Gezien de ernst van S. aureus bloedbaan infecties en het risico op het ontstaan van zogenaamde metastatische infecties (infecties op een andere plek dan de originele infectie ten gevolge van verspreiding/versleping van de bacteriën naar plaatsen elders in het lichaam) dient de patiënt 14 dagen intraveneuze antibiotische therapie te krijgen. Voor een zogenaamde ongecompliceerde S. aureus bacteriemie (dat wil zeggen focus bekend en verwijderd, goede klinische en microbiologische respons op antibiotische therapie) is 10-14 dagen voldoende. In alle andere gevallen wordt de therapieduur verlengd naar 21 dagen of meer afhankelijk van de opgetreden complicaties. Berucht zijn bijvoorbeeld S. aureus artritis, spondylodiscitis / spondylitis, psoas abces, epiduraal abces en endocarditis. Antibiotica per os is niet mogelijk. Flucloxacilline bijvoorbeeld wordt wisselend geresorbeerd in de darm. Clindamycine wordt wel goed verspreid door de weefsels, maar is bacteriostatisch. Bij een intravasculaire infectie is een bacteriocide antibioticum nodig.

Bij lichamelijk onderzoek wordt een zieke patiënt gezien met een temperatuur van 39,3 graden Celcius, een lage bloeddruk met vergrote polsdruk 120/50 en een polsfrequentie van 112/minuut r.a.

Twee weken later wordt de heer Van de Ven heropgenomen met sinds 2 dagen bestaande klachten van koorts (tot boven de 39 °C gepaard gaande met koude rillingen.) Bij percussie van het hart imponeert het hart iets vergroot. Bij auscultatie van het hart zijn twee nieuwe souffles (hartgeruis) te horen, namelijk een ruwe laagfrequente systolische souffle graad 3/6 met punctum maximum (PM) aan de apex en een hoogfrequentere diastolische souffle graad 1-2/6 met PM links parasternaal. Over de longen worden beiderzijds over de basale longvelden crepitaties gehoord. Verder vallen aan de handen huidafwijkingen op, vooral aan de vingers (dit wijst op septische embolieën, kan je zien aan de afwijking: zwarte vlekken)

Er is nu sprake van een endocarditis. Dus:

Bij klachten van koorts en een nieuwe souffle over het hart moet er meteen gedacht worden aan een mogelijke endocarditis! De lokalisatie en intensiteit van de souffles duiden op een aangetaste aorta klep met stenose (= systolisch geruis) en insufficiëntie (= diastolisch geruis). Bij de aorta insufficiëntie past ook de verhoogde polsdruk (= verschil tussen systolische en diastolische bloeddruk).

De klinische verschijnselen bestaan pas sinds 2 dagen, dus hebben we hier waarschijnlijk te maken met een acute endocarditis. Gezien het acute beloop en de recente voorgeschiedenis van patiënt is de verwekker zeer waarschijnlijk S. aureus.

Perifere complicaties van een endocarditis:

Septische embolieen: Stukjes losgelaten weefsel van de aangedane klep, lopen vast in kleinere arteriën, die kunnen occlusie en dus infarcering van het distale verzorgingsgebied van de arterie veroorzaken. Het zijn zwarte vlekken.

Janeway laesies: rode vlekken.

Roth spots: Kleine witte vlekken in de retina van de fundus oculi tgv septische micro-embolie.

Splinterbloedingen

De perifere complicaties bij endocarditis worden meestal veroorzaakt door circulerende immuuncomplexen.

CASUS DEEL 4

Aanvullende diagnostiek

Het bepalen van de infectieparameters als CRP, bezinking en leukocyten getal is zinnig om de respons op therapie te kunnen vervolgen. CRP en bezinking moeten een dalende trend vertonen onder adequate therapie. Gebeurt dat niet dan kan dat een aantal oorzaken hebben, waarvan de belangrijkste zijn:
- een nieuwe infectie (bijvoorbeeld een nieuwe CRI of een urineweginfectie),
- falen van de therapie door resistentie van het veroorzakende micro-organisme voor de
gegeven antibiotica,
- het ontwikkelen van myocard abcessen als complicatie van een endocarditis
- allergische reacties op antibiotica,

Door septische emboliëen en/of een immuuncomplex glomerulonefritis kunnen er
nierfunctiestoornissen ontstaan. Enerzijds moet de nierfunctie (o.a. dmv het creatinine)
worden gecontroleerd om te bezien of een patiënt wellicht gedialyseerd moet gaan worden. Anderzijds moet de dosering van de toegediende antibiotica zonodig worden
aangepast aan de mate van nierinsufficiëntie. Het urinesediment kan je op het spoor
van een glomerulonefritis brengen wanneer daar erytrocyten in aantoonbaar zijn.

Bloedkweken moeten natuurlijk altijd bij verdenking van een endocarditis worden afgenomen, om de verwekker te kunnen aantonen.

Een X-thorax bij de heer van de Ven is geïndiceerd, omdat hij klaagt over kortademigheid, er bij lichamelijk onderzoek crepitaties te horen zijn over de basale longvelden wijzende op een onvoldoende pompfunctie van het linker ventrikel (decompensatio cordis) ten gevolge van de aortastenose en -insufficiëntie.

Een ECG kan ritmestoornissen (ten gevolge van bijvoorbeeld myocard abcessen waarbij ook de bundel van His of andere geleidingsbundels wordt aangedaan) of myocardischemie aan het licht brengen.

Het ultieme diagnosticum (buiten de obductie) is een echo onderzoek van het hart. Dit kan transthoracaal (echo kop op de thoraxwand - TTE) of transoesofageaal (echo kop in de slokdarm achter het hart - TEE) gebeuren. Een TTE is veel minder gevoelig (sensitiviteit 70%) voor het oppikken van afwijkingen (vegetaties) aan het endocard dan een TEE (sensitiviteit > 90%). Echter, een TTE is veel minder belastend voor de patiënt, zoals je je wel kan voorstellen! Vaak is bij verdenking endocarditis het beleid zodanig dat eerst een TTE gedaan wordt. Toont die vegetaties dan is de diagnose rond. Toont de TTE geen vegetaties en is de verdenking endocarditis reëel, dan volgt een TEE.

Bij onze patiënt is de uitlsag van aanvullend onderzoek asl volgt:

CRP 383 IU/l, BSE 112 mm/uur, leukocyten 17, 2 x 10⁹ / L, HB 6,3 mmol/l, creat 230 mmol/l.

Uit urine algemeen onderzoek en sediment blijkt dat er erytrocyten in zitten, geen leukocyten en geen nitriet.

Op de X-thorax is een vergroot hart met tekenen van overvulling van de longvaten te zien.

Zowel TTE als TEE toont vegetaties aan de aortaklep.

Uit de bloedkweken worden bij herhaling S. aureus gekweekt.

Samenvattend hebben we hier dus te maken met een 69 jarige man met in de voorgeschiedenis coronair lijden en diabetes mellitus, die recent een CABG onderging, waarbij het postoperatieve beloop wed gecompliceerd door een S. aureus sepsis op basis van een CRI. Hij wordt nu opgenomen in verband met een acute S. aureus endocarditis van de aortaklep, gecompliceerd door septische emboliëen naar de handen, een glomerulonefritis (erytrocyten in urinesediment), en een links decompensatio cordis ten gevolge van een ontstane aortastenose en –insufficientie.

Therapie

De behandelend arts start antibiotische therapie voor een acute endocarditis volgens protocol met gentamicine 1 dd 3 mg/kg iv en flucloxacilline 6 dd 2 gram iv. In verband met de progressieve nierinsufficiëntie moet de gentamicine worden gestaakt en wordt vervangen door rifampicine 1 dd 600 mg iv. Ook de dosering flucloxacilline wordt aangepast en verlaagd naar 6 gram / 24 uur iv.

Vervolg

Aanvankelijk gaat het goed, de koorts verdwijnt na een aantal dagen en de heer Van de Ven knapt klinisch op. Echter, 7 dagen na opname ontwikkelt patiënt een hemiparese links, raakt comateus en overlijdt 2 dagen later. Bij obductie worden forse vegetaties aan beide (bicuspide) aortakleppen gezien met tevens myocard abcessen.

De neurologische problemen kunnen zijn ontstaan door een hersenbloeding ten gevolge van het ruptureren van een mycotisch aneurysma van één van de arteria cerebri. Het kan ook komen door een herseninfarct ten gevolge van een septische embolie naar één van de arteria cerebri.

Op grond van de klinische presentatie van een patiënt met een vermoede endocarditis kan al een gerichte keuze voor antibiotische therapie tegen de vermoede verwekker worden gestart.

Bij iedereen die zich presenteert met koorts en een nieuw hartgeruis hoort endocarditis in de differentiaal diagnose te worden opgenomen. Vooral om epidemiologische redenen zijn er criteria aangelegd waaraan moet worden voldaan alvorens van een endocarditis te mogen spreken. Tegenwoordig wordt gebruik gemaakt van de 'Duke criteria'. Er worden hoofd- en nevencriteria onderscheiden, evenals bewezen, mogelijke en verworpen endocarditis.

Bewezen endocarditis: 2 hoofdcriteria, 1 hoofd- en 3 nevencriteria of 5 nevencriteria

Endocarditis mogelijk: bevindingen verdacht voor endocarditis die niet voldoen aan de definitieve criteria, doch de diagnose ‘endocarditis’ ook niet verwerpen

Endocarditis verworpen:

Duidelijke alternatieve verklaring voor het ziektebeeld, of; Verdwijning van de klinische manifestaties van endocarditis door antibiotische behandeling binnen 4 dagen, of; Ontbreken van pathologisch bewijs voor endocarditis tijdens chirurgie of obductie na behandeling met antibiotica gedurende 4 dagen of minder

Hoofdcriteria:

Positieve bloedkweken met micro-organismen passen bij infectieuze endocarditis in 2 separate kweken: (was bij de heer Van de Ven van toepassing)

S.aureus en enterokokken als primaire focus niet aangetoond kan worden

Isolatie van een ander micro-organisme waarbij endocarditis mogelijk is in meer dan 2 bloedkweken met tussen poos van meer dan 12 uur of in alle van 3 bloedkweken of in meerderheid van 4 of meer seperatieve bloedkweken waarbij tussen de eerste en de laatste kweek meer dan 1 uur zit.

Bewijs van endocardiale betrokkenheid bij echocardiografie: vegetatie op hartklep, aan gezonde structuur of geïmplanteerd materiaal, intracardiaal abces, nieuw ontwikkelde klepinsufficiëntie. (was bij de heer Van de Ven van toepassing)

Nevencriteria

Predisponerend cor vitium of klepvitium, eerdere bacteriële endocarditis of intraveneus drugsgebruik

Koorts >38 graden Celsius (was bij de heer Van de Ven van toepassing)

Vasculaire fenomenen: arteriële embolieën, septische longinfarcten, mycotische aneurysmata, intracraniële bloedingen, Janeway afwijkingen, conjunctivale bloedingen (was bij de heer Van de Ven van toepassing)

Immunologische fenomenen: glomerulonefritis, Oslerknobbeltjes, vlekjes van Roth, positieve reumaserologie uitslagen (was bij de heer Van de Ven van toepassing)

Microbiologisch bewijs: positieve bloedkweken die niet voldoen aan het hoofdcriterium of serologische bewijs van een actieve infectie met een organisme dat een endocarditis kan veroorzaken

Echocardiogram verdacht voor endocarditis, maar voldoet niet aan het hoofdcriterium.

Bij de heer Van de Ven is een bewezen endocarditis aanwezig, want er zijn 2 hoofdcriteria en 3 nevencriteria van toepassing.

Pathogenese endocarditis

Alles begint met een zogenaamde ‘niet bacteriële trombotische vegetatie’ (NBTV) op meestal een stukje beschadigt endocard. Passerende micro-organismen koloniseren en infecteren vervolgens deze aanvankelijk steriele vegetatie, de NBTV en de infecterende micro-organismen stimuleren elkaar waarbij zowel het aantal bacteriën als de grootte van de vegetatie gestaag toeneemt.

Een NBTV kan ontstaan:

• op de lage druk zijde van kleppen en aanliggend endocard

• op plaatsen van hoge snelheid ‘jet streams’

• overal op het endocard

In tegenstelling tot bacteriëmiën die optreden als complicatie van een gelokaliseerde infectie is er bij intravasculaire infecties sprake van een continue bacteriëmie. Een cathetergerelateerde infectie en een endocarditis geven dus een continue bacteriëmie.

Bij sommige ziektebeelden is het tijdstip (bijvoorbeeld bij een koude rilling) of het afgenomen bloedvolume de belangrijkste factor voor het detecteren van de bacteriëmie, zoals bij een intra-abdominaal abces en bij pyelonefritis.

Indeling endocartiden

Er worden vele indelingen voor endocarditis gebruikt. Belangrijk is je te realiseren dat dergelijke simpele indelingen een houvast bieden voor de keuzes in diagnostiek of therapie en de te verwachten complicaties.

1. Naar plaats van voorkomen in het hart, linkszijdig (aorta en mitraal kleppen) versus rechtszijdig (vooral tricuspidaal, soms pulmonaal kleppen). Dit heeft duidelijk consequenties. Rechtszijdige endocarditis is iets wat voornamelijk gezien wordt bij intraveneus druggebruikers, waarbij de verwekker in grote meerderheid S. aureus is en het klinisch beloop minder ernstig dan een linkszijdige endocarditis. Een rechtszijdige endocarditis kent ook specifieke complicaties, namelijk longabcessen ten gevolge van het vastlopen van septische emboliëen in de pulmonaal arteriën.

2. Naar snelheid van ontstaan, oftewel een acute endocarditis (meestal veroorzaakt door virulente micro-organismen als S. aureus) en een subacute endocarditis of endocarditis lenta (door minder virulente micro-organismen als vergroenende streptokokken). Deze indeling heeft ook consequenties voor het te starten empirische antibiotisch beleid. Bij een acute endocarditis is meteen starten van de behandeling essentieel, bij een subacute endocarditis kun je als de kliniek dat toelaat de uitslagen van de bloedkweken en TTE/TEE afwachten.

3. Een natieve (=eigen) klep endocarditis versus een kunstklep endocarditis. Ook hier is er een verschil in de te verwachten micro-organismen en dus verschil in therapie (zie ook Schaechter).

4. Reeds bekende beschadigde klep versus een endocarditis van een normale klep. In het laatste geval is S. aureus bijna altijd de verwekker.

Preventie

Daar de consequenties vaak zo ernstig zijn, wordt er bij patiënten met structurele hartafwijkingen en hartklepprotheses bij operatieve en bepaalde tandheelkundige ingrepen bezoek antibiotische profylaxe gegeven. Deze antibiotische profylaxe wordt gegeven kort vóór de ingreep, met de bedoeling om bacteriemiën tijdens of door de ingreep te elimineren.

‘Final facts’

Bij patiënten die zich met ‘community acquired’ S.aureus bacteriemie zonder duidelijk identificeerbaar focus presenteren, is in meer dan 50% een endocarditis aantoonbaar. Falen van antibiotica therapie bij endocarditis wordt vooral door onvoldoende penetratie van antibiotica in vegetaties veroorzaakt.

ZO2 DTP A – Een patient met koorts, keelpijn, dyspnoe en slikklachten

Casus: Tonsilitis en faryngitis

37-jarige man uit de Oekraïne heeft keelpijn en koorts. VG: blanco. Sinds 5 jaar woont meneer samen met zijn Nederlandse vriendin in Nederland. Wel komt hij nog regelmatig in de voormalige Sovjet-Unie. Klachten bestaan sinds 5 dagen, begon met geïrriteerde keel en pijn bij het slikken. Koorts kwam er twee dagen geleden bij, tot maximaal 38,5 graden Celsius. Keelklachten nemen toe, begint ook hees te worden. Er zijn enkele vergrote ‘klieren’ in de hals aanwezig.

LO: niet zeer zieke gezonde man, enkele vergrote pijnlijke lymfeklieren submandibulair en langs de musculus sternocleidomastoïdeus (1-3 cm groot), fors vergrote rode tonsillen, rode farynxboog. Ook komt er pus uit de tonsillar crypts.

DD: Faryngitis, lymfadenitis, tonsilitis, laryngitis.

Alle bacteriën kunnen in potentie bovenste luchtweginfecties als tonsilitis en faryngitis veroorzaken. Ook verwekkers als adenovirus, coronavirus, rhinovirus, herpes simplex virus, HIV, CMV, enterovirus, (para)influenzavirus kunnen in potentie bovenste luchtweginfecties als tonsilitis en faryngitis veroorzaken.

Meest voorkomende virale verwekkers van een faryngitis:

- adenovirus

- coronavirus

- rhinovirus

Schatting van de betrokkenheid van verwekkers van acute faryngitis voor alle leeftijdscategorieën:

Viraal

• Adenovirus: 5%

• Coronavirus: 5%

• CMV: minder dan 1%

• EBV: minder dan 1%

• Enterovirus: minder dan 1%

• Herpes simplex virus: 4%

• Influenzavirus: 2%

• HIV: minder dan 1%

• Parainfluenzavirus: 2%

• Rhinovirus: 20%

Bacterieel

• Chlamydia pneumoniae: 1-5%

• Corynebacterium diphtheriae: minder dan 1%

• Groep A beta-hemolytische streptokokken: 15-30%

• Groep C beta-hemolytische streptokokken: 5%

• Haemophilus influenza: minder dan 1%

• Mycoplasma pneumoniae: minder dan 1%

• Neisseria gonorrhoeae: minder dan 1%

Afhankelijk van de onderzochte bevolkingsgroep (werelddeel, land, leeftijdscategorie etc.) en van de gebruikte onderzoeksmethoden (kweek, antigeen detectie, antistof detectie, PCR etc.) kunnen bovengenoemde getallen aanzienlijk variëren.

Vervolg casus: De huisarts denkt aan een virale oorzaak want meneer is niet zo ziek en de temperatuur is niet zo hoog. Meneer moet chloorhexidine zuigtabletten innemen. Deze werken desinfecterend en het zuigen zorgt voor speekselproductie en daarmee voor spoelen van de keel. Met dit middel zou het in een paar dagen over moeten zijn.

Klachten nemen echter alleen maar toe. Meer last van zijn keel en hogere koorts (>39). Meneer hoest frequent en geeft daarbij af en toe wat geel-grijs sputum op. Ook is meneer benauwd.

LO: zieke hese man, bloeddruk: 110/70 mmHg, polsfrequentie 108/min, ademfrequentie 28/minuut. Inspectie keel: grijs beslag over vrijwel de gehele farynxboog en op deel van de tonsillen. Dit beslag is moeilijk te verwijderen en bloed snel. Longonderzoek: voorgeleide rhonchi.

Verwekkers die bij gezonde personen een ernstige tonsillitis of faryngitis kunnen veroorzaken, waarvoor je dus op dit moment nadere diagnostiek zou moeten inzetten:

Viraal:

- EBV

- CMV

- Influenza

- Para-influenza

Bacterieel:

- Chlamydia pneumonia

- Corynebacterium difteriae

- Groep A β-hemolytische streptokokken

- Haemophilus Influenza

- Mycoplasma pneumoniae

De belangrijkste verwekkers van een ernstige tonsillitis / faryngitis zijn groep A beta-hemolytische streptokokken. Vanwege de mogelijke snel progressieve lokale uitbreiding (para- en retrofaryngeale abcessen), het ontwikkelen van acuut reuma en de mogelijkheid van een streptokokken toxisch shock syndroom, dient een 'strep A' tonsillitis / faryngitis snel te worden gediagnosticeerd en behandeld.

Het parainfluenzavirus veroorzaakt croup en Haemophilus influenzae B veroorzaak pseudocroup.

EBV (en CMV in mindere mate) kunnen een ziektebeeld veroorzaken ('mononucleosis infectiosa') vaak beginnend met bovenste luchtwegklachten als een tonsillitis of een faryngitis, maar zich ontwikkelend tot een systemische ziekte met hoge koorts, malaise, vermoeidheid, gewichtsverlies, nachtzweten, lymfadenopathie, splenomegalie en hepatitis. De ziekte is bijna altijd 'self-limiting' en behoeft bij voorheen gezonde personen dus geen antivirale therapie. Bij immuungecompromitteerde patiënten (HIV, transplantatie patiënten) waar CMV ernstige problemen veroorzaakt (meestal door reactivatie van latent aanwezig virus) worden ganciclovir of foscarnet als antivirale therapie gebruikt.

Ook influenzavirus infecties kunnen leiden tot ernstige complicaties vanwege bacteriële superinfecties met S. aureus of S. pneumoniae. Tegenwoordig zijn er ook voor influenza effectieve antivirale middelen beschikbaar (neuraminidase remmers), mits snel gediagnosticeerd en behandeling gestart.

Mycoplasma en Chlamydia pneumoniae kunnen prima met antibiotica worden behandeld (macroliden, doxycycline etc.), maar zijn slechts weinig frequent voorkomende verwekkers van (ernstige) tonsillitis/faryngitis.

Bij een patiënt met het beeld van acute tonsilitis of faryngitis dient niet altijd antibiotica te worden voorgeschreven.

Epidemiologie van difterie

De incidentie van difterie neemt sinds begin 1980 in de hele voormalige Sovjet-Unie toe en heeft in de Russische Federatie epidemische proporties bereikt. De verspreiding van difterie sinds de laatste jaren heeft een aantal oorzaken: er wordt sinds de politieke omwenteling veel minder gevaccineerd, omdat een goed vaccin schaars is (vroeger werd dat onder andere in Moskou geproduceerd) en ook bestaan er allerlei ongegronde bezwaren tegen vaccinatie van kinderen, zowel bij ouders als bij (para)medici. Bovendien is er de politiek-economisch instabiele situatie, met de terugval in levensstandaard, en zijn de mogelijkheden toegenomen om tussen de voormalige Sovjetrepublieken te reizen. Bovendien heeft de bevolking geen vertrouwen in de overheidsactiviteiten, inclusief het vaccinatieprogramma.

De epidemie heeft zich ondertussen uitgebreid naar de buurlanden Oekraïne en Wit-Rusland. Bovendien konden gevallen van difterie in de omringende landen Litouwen, Letland, Polen, Finland en Noorwegen epidemiologisch gerelateerd worden aan die in de Russische Federatie, Wit-Rusland of Oekraïne. Recentelijk is in Moskou ook de eerste Westeuropeaan aan difterie overleden.

Tijdens de tweede wereldoorlog was er een grote difterie epidemie in Europa, waarbij ook in Nederland 220.000 gevallen werden aangegeven. Gezien de oorlogsomstandigheden is bovendien een belangrijke onderrapportage van deze ziekte erg aannemelijk. De letaliteit was ongeveer 5%. Deze epidemie was de laatste difterie-epidemie in ons land.

Vooral in de vijftiger en zestiger jaren werd in Nederland de immunisatie tegen difterie geperfectioneerd: eerst met fosfaattoxoïd, daarna met vaccin tegen difterie, kinkhoest en tetanus (DKT). Ten slotte volgden het DKTP-vaccin (met bovendien polio) voor de basisimmunisatie van de zuigeling en DTP herhalingsvaccinaties op de leeftijd van 4 en 9 jaar.

De bereikte immunisatiegraad van deze infectieziekten van de kinderleeftijd is zeer hoog: circa 97% van een geboortecohort ontvangt een complete serie van 4 DKTP en 2 DTP herhalingen. Er is dan ook in de loop der jaren een grote mate van immuniteit in de gevaccineerde cohorten opgebouwd, die onder meer blijkt uit de afwezigheid van difterie (behoudens enkele sporadische (import)gevallen die niet gevolgd werden door verspreiding van de ziekte) en uit serologisch onderzoek na steekproeven onder de bevolking. Alle patiënten met difterie hadden geen of onvoldoende beschermende antistoffen.

Vervolg casus: meneer vertelt dat in de Oekraïne een difterie epidemie was toen hij daar was. De huisarts stuurt meneer daarom door naar het ziekenhuis. Belangrijk is om navraag te doen over de vaccinatiestatus van patiënt, omdat de kans op difterie bij een adequaat gevaccineerde persoon nihil is.

Pathogenese

Difterie is een acute infectieziekte van de respiratoire slijmvliezen en soms van de beschadigde huid, veroorzaakt door de wereldwijd voorkomende Gram-positieve, staafvormige bacterie Corynebacterium diphtheriae.

De mens is het enige reservoir van C. diphtheriae. Verspreiding geschiedt aërogeen via druppels of door rechtstreeks contact met secreties uit de luchtwegen of wond exsudaat. Vooral asymptomatische dragers (in keel of huidulcera) bewerkstelligen verspreiding van C. diphtheriae. De incubatietijd is 2-5 dagen.

Symptomen door infecties met C. diphtheriae worden veroorzaakt door niet-invasieve lokale ontstekingsreacties; lokale en systemische effecten van het zeer potente difterie toxine, dit is een cytotoxine.

Difterieklachten:

• slikklachten

• hoesten/ heesheid

• koorts

• snelle pols

• snelle ademhaling / dyspnoe

• beslag over farynxboog/tonsillen

• lymfadenopathie

• moeite met ademhaling door pseudomembraan of oedeem

Het exotoxine wordt alleen geproduceerd in de aanwezigheid van een lysogene bacteriofaag, a-faag genoemd. Het circulaire faag-DNA bevat het genetische materiaal dat codeert voor het exotoxine. Wanneer de bacterie dit genetische materiaal tot expressie brengt en het exotoxine produceert, spreekt men van een toxicogene C. diphteriae stam.

Er worden drie biotypes van C. diphtheriae onderscheiden:

• gravis;

• intermedius;

• mitis.

Alle stammen zijn geassocieerd met endemische en epidemische difterie, maar mitis stammen zijn meestal minder toxicogeen en veroorzaken meestal een minder ernstig ziektebeeld. Andere toxicogene Corynebacterium species, zoals C. ulcerans en C. pseudotuberculosis, kunnen (zij het zelden) ook het klinisch beeld van een respiratoire difterie veroorzaken.

C. diphteriae zelf is meestal niet invasief, maar het toxine dringt het lichaam binnen. De ziekteverschijnselen worden voornamelijk veroorzaakt door het exotoxine. Het toxine diffundeert naar de bloed- en lymfbanen en bereikt zo alle weefsels en organen. Het toxine remt al in zeer lage dosering de eiwitsynthese van alle eukaryotische cellen op ribosomaal niveau. Lokaal bevordert het necrose van het slijmvlies met vorming van een bruingrijze pseudo-membraan, welke als karakteristiek voor difterie wordt beschouwd. De membranen bestaan uit leukocyten, celdebris, bacteriën en fibrine.

Tevens ontstaat er ten gevolge van de lokale ontstekingsreactie submucosaal oedeem. De ernst van de verschijnselen is afhankelijk van de uitgebreidheid van het oedeem waarmee de lokale ontsteking gepaard gaat, de grootte van de membraan en de opname van toxine in de bloedbaan. Een fataal verlopende respiratoire insufficiëntie door oedeem van de luchtwegen (met stridor) of aspiratie van (delen van) de pseudo-membraan kan het gevolg zijn.

Ook de systemische verschijnselen van de infectie zijn het gevolg van de verspreiding van het difterietoxine in het lichaam. Het toxine is vooral pathogeen voor

myocardcellen (myocarditis);

zenuwcellen (demyelinisatie);

niercellen (tubulusnecrose).

C. diphteriae kan ook infecties van de huid veroorzaken. Cutane difterie kan lijken op impetigo of een andere ulcererende huidinfectie. Cutane difterie komt voornamelijk in de tropen voor en houdt verband met traumata van de huid en slechte hygiënische omstandigheden. Karakteristiek voor cutane difterie is een slecht genezend 'uitgeponst' ulcus met grijs beslag. Zowel toxigene als niet-toxigene stammen kunnen de huid infecteren. Indien een ulcus door een toxigene stam wordt veroorzaakt, kunnen systemische verschijnselen ontstaan.

De vaccinatietoestand is niet van belang bij het ontstaan van een difterisch huidulcus aangezien het vaccin bestaat uit toxoïd, een onwerkzaam gemaakt toxine. Dit biedt geen bescherming tegen infectie met de bacterie, maar maakt het toxine onwerkzaam. Ulcera kunnen dus ook bij volledig gevaccineerde personen voorkomen. Omdat echter ook een toxigene stam de oorzaak kan zijn van de lokale infectie en een persoon daarmee drager kan zijn en de stam kan verspreiden naar niet gevaccineerden, blijft waakzaamheid geboden.

Kliniek

In endemische gebieden is difterie (huiddifterie en keeldifterie) in het algemeen een kinderziekte die vaak mild verloopt. Vooral bij ouderen ziet men het ernstiger verloop van de keeldifterie met een hoge letaliteit.

De luchtwegen zijn het belangrijkste doelorgaan. Bij 'respiratoire difterie' kan de gehele tractus respiratorius betrokken zijn. In 2/3 van de gevallen betreft het tonsillitis / faryngitis, terwijl andere lokaties als neus, larynx, trachea en bronchi minder vaak aangdaan zijn. Na een incubatietijd van 2-5 dagen ontstaan de eerste lokale klachten, daarna kan uitbreiding zowel lokaal als systemisch (toxine effect) optreden, met soms fatale gevolgen (5-10%).

De diagnose 'difterie' dient te worden overwogen bij:

Pseudomembraneuze faryngitis en / of laryngitis met koorts, vooral wanneer de pseudo-membraan zich uitbreidt over huig en weke verhemelte of gepaard gaat met verlamming van het weke verhemelte, uitgebreide lymfeklierzwelling en oedeem in de hals (burgemeestershals), stridor of systemische toxiciteit. Dit klassieke difteriebeeld verschijnt echter niet altijd in zo een uitgesproken vorm. Pseudo-membranen zijn soms niet aanwezig, of er is slechts een matige temperatuursverhoging. Zo is difterie geconstateerd bij een patiënt die zich meldde met langdurige atypische keelklachten, die niet verminderden met antibiotische therapie;

Serosanguinolente rinorroe met mucosale pseudomembranen;

Huidulcera met grijs-geel tot grijsbruin pseudo-membraneus beslag;

Mucosale ulcera met pseudo-membraneus beslag bij obductie;

De pseudo-membraan kan zich uitbreiden over de hele respiratoire tractus. De ziekte kan gepaard gaan met ademhalingsmoeilijkheden en zelfs verstikking door aspiratie van de pseudo-membraan of door het oedeem (stridor!) van de onderliggende weke weefsels.

Met toename van de ernst en de uitgebreidheid van de lokale afwijkingen neemt de lokale toxine productie toe en daarmee de kans op het ontstaan van myocarditis, cardiale geleidingsstoornissen en verlammingen van craniale en perifere zenuwen.

De ernst van het klinisch beeld is tevens direct gerelateerd aan het tijdsinterval tussen het begin van de symptomen en de toediening van het anti-toxine (hoe langer gewacht, hoe erger het klinisch beeld).

Tijdens de epidemie in de voormalige landen van de Sovjet-Unie bleek ongeveer 1/3 een milde puur gelokaliseerde infectie te hebben (meestal tonsillitis/faryngitis) zonder lokale uitbreiding of systemische verschijnselen; 1/3 een ernstiger gelokaliseerde infectie met lokale uitbreiding (en dus kans op aspiratie, stridor en respiratoire insufficiëntie) en 1/3 een ernstige lokale infectie met systemische effecten van het difterie exotoxine (22% van het totaal had een myocarditis!).

Een beginnende milde myocarditis kan bij tweederde van de patiënten worden gediagnosticeerd met behulp van een ECG: ST-T veranderingen, geleidingsstoornissen als 1e graads AV-blok. Vaak ontstaan deze ECG afwijkingen juist als de respiratoire afwijkingen verbeteren. In 10-25% van de difterie patiënten ontstaat klinisch hartfalen (zachte harttonen of een galopritme bij auscultatie en kortademigheid). Ernstige myocarditis kan leiden tot complexe ritme- en geleidingsstoornissen, decompensatio cordis en circulatoir falen. Bij difterie patiënten dienen tijdens de opname dan ook regelmatig ECG’s te worden gemaakt en hartenzymen te worden gecontroleerd!

Neurologische toxiciteit treedt eigenlijk alleen op bij ernstige vormen van difterie. Aanvankelijk bestaat er vaak een lokale neuropathie (bijvoorbeeld van het palatum molle en de achterste farynxwand; met als gevolg (ver)slikproblemen). Later vindt er verspreiding naar diverse hersenzenuwen (bijv. n. oculomotorius) en treedt er een verlamming op van aangezichtsspieren en de larynx. Perifere neuritis ontstaat meestal pas na enkele weken tot maanden, variërend van milde spierzwakte tot totale paralyse.

Diagnostiek

De klinische diagnose moet worden bevestigd door isolatie van C. diphteriae in uitstrijken van de pseudo-membraan of submucosa, door het kweken op een selectieve voedingsbodem en het testen van de isolaten op toxineproductie.

De mogelijkheid om C. diphteriae te isoleren in het laboratorium is sterk afhankelijk van de kwaliteit van de uitstrijk, het transport ervan in het juiste medium en van het betrokken laboratorium:

De kweekwat moet met lichte druk en roterende beweging over de pseudo-membraan, de witte vlekken of het ontstoken gebied worden gewreven. Indien er een pseudo-membraan aanwezig is, probeert men dieper gelegen bacteriën te bereiken door met de wat tot onder de rand van de pseudo-membraan te gaan.

Voor het transport naar het laboratorium wordt een speciaal transport medium gebruikt (Amies- of Carey-Blair-medium).

Het microbiologische laboratorium moet over het vermoeden van difterie worden ingelicht, aangezien C. diphteriae op gewone voedingsbodems wordt overgroeid door andere keelflora. Daarom moeten bij vermoeden van difterie selectieve voedingsbodems gebruikt worden, die speciaal moeten worden bereid (Tindales's of Loffler's media).

Indien C. diphteriae eenmaal op een voedingsbodem gegroeid en vervolgens geïdentificeerd is, kan het toxinegen worden aangetoond d.m.v. een polymerase-kettingreactie op het toxine-DNA. Toxineproductie kan worden aangetoond door een zogenaamde Elektest, waarbij in vitro het toxine dat door C. diphteriae wordt uitgescheiden precipiteert met een antitoxine.

Er zijn ook PCR-kits die indirect patiënten materiaal (bijvoorbeeld een kweekwat) het toxine-DNA kunnen aantonen. Echter, aanwezigheid van het toxinegen wil niet direct zeggen dat het toxine ook daadwerkelijk wordt geproduceerd. Voor de microbiologische diagnose difterie is derhalve naast het aantonen van het toxine-DNA, ook bacteriegroei op speciale voedingsbodems en toxineproductie (Elektest) noodzakelijk.

Therapie

Omdat de mortaliteit van difterie direct gerelateerd is met de tijd tussen ontstaan van de klachten en het starten van gerichte therapie, dient bij verdenking difterie zo snel mogelijk met de behandeling te worden begonnen. Bij klinische verdenking van difterie (aanwijzingen dat het om een toxigene stam gaat en er tevens systemische afwijkingen bestaan), dient de patiënt antitoxine te krijgen. Difterie antitoxine is de hoeksteen van de behandeling, net zoals humaan tetanus immunoglobuline dat is bij tetanus. Difterie antitoxine is in Nederland uitsluitend verkrijgbaar bij het RIVM. Het betreft een hyperimmuun antiserum geproduceerd in paarden, dat het difterie toxine bindt en inactiveert. Vanwege de aanwezigheid van paardenserum treden er bij ongeveer 10% van de patiënten overgevoeligheidsreacties op (o.a. serumziekte). Voor toediening van de therapeutische dosis dient daarom eerst een proefdosis gegeven te worden.

Antibiotica zijn geen substituut voor immunoglobuline maar een aanvulling. De antibiotische behandeling bestaat uit penicilline of erythromycine gedurende 14 dagen en beoogt het inperken van de lokale infectie en daarmee de toxineproductie.

De patiënt dient geïsoleerd te worden opgenomen en verpleegd vanwege de kans op overdracht naar andere personen. Er behoren regelmatig vervolgkweken te worden afgenomen. Bij 2 of meer negatieve vervolgkweken kan de isolatie worden opgeheven.

Tijdens de herstelfase dient de patiënt gevaccineerd te starten met difterie toxoïd vaccinatie (in de vorm van DTP bijvoorbeeld), omdat door een natuurlijke infectie geen beschermende immuniteit wordt opgebouwd (vergelijk tetanus)

Ook behoort er een contact onderzoek te worden gestart:

a alle personen die een intensief contact hadden met de (vermoedelijke) patiënt dienen te worden opgespoord en lichamelijk onderzocht ter vaststelling van ziekte;

b bij hen dient materiaal voor bacteriologisch onderzoek te worden afgenomen ter vaststelling van eventueel dragerschap;

c dienen symptomatische kweekpositieve dragers met erytromycine of penicilline profylactisch te worden behandeld en thuis geïsoleerd.

d en dient de vaccinatietoestand van de contactpersonen te worden vastgesteld (anamnese, antistof titer bepaling) en zo nodig zo spoedig mogelijk te worden gecorrigeerd (revaccinatie of primovaccinatie). De WHO beveelt feitelijk aan alleen diegenen te revaccineren, die nauw contact hebben gehad met een difteriepatiënt (indexgeval), alsmede hun huisgenoten. Daarbij wordt een termijn van 5 jaar als grens van revaccinatie aangehouden en iedereen die niet volledig geïmmuniseerd is of van wie de immuunstatus onbekend is, zou dan een primovaccinatie moeten krijgen.

Preventie

Sinds 1993 zijn diverse campagnes gestart, onder andere door de WHO, om meer inzicht te krijgen in de epidemie in Oost-Europa. Daarbij bleek dat vooral de lage vaccinatiegraad onder de bevolking, zowel onder de kinderen als onder de ouderen, als voornaamste oorzaak voor het uitbreken van de epidemie moest worden aangewezen.

In vele Russische en Baltische staten bestaat de mogelijkheid zich 'op papier' te laten registreren, hetgeen betekent dat ouders een vaccinatiebewijs kunnen kopen en dat kinderen daarna als gevaccineerd worden ingeschreven zonder dat vaccinatie heeft plaatsgevonden. Men moet er dus rekening mee houden dat de actuele vaccinatiegraad aanzienlijk lager kan liggen.

Het verschil in incidentie in diverse landen is vooral toe te schrijven aan het verschil in begindatum van de epidemie. Verder lijken de epidemieën in de landen na het begin hetzelfde verloop te hebben. Dit verloop wordt nu echter beïnvloed door succesvolle maatregelen en vaccinatiecampagnes.

Bij de preventie van difterie is actieve immunisatie van wezenlijk belang. De opgewekte antistoffen zijn gericht tegen het exotoxine. Ter bescherming tegen difterie is een niveau van 0,01 neutraliserende IE (internationale eenheden) per ml nodig. Vanwege enkele uitzonderingen wordt een grens van 0,1 IE/ml aangehouden.

Immunisatie met het difterietoxoïd verzwarkt de lokale en systemische effecten van het difterietoxine en bemoeilijkt de verspreiding van toxicogene stammen in een populatie. Door de afgeomen circulatie van toxicogene c. diphteriae stammen in een goed geïmmuniseerde populatie wordt echter de door vaccinatie opgewekte immuniteit niet meer op natuurlijke wijze onderhouden. Het is gebleken dat het antistofniveau dat door de eerste serie vaccinaties op kinderleeftijd werd opgebouwd, langzaam daalt naarmate d elaatste vaccinatie langer geleden heeft plaatsgevonden.

Preventie in Nederland

In Nederland worden kinderen vanaf de 3e maand tot en met de schoolleeftijd volgens het Rijksvaccinatieprogramma 6 maal met het difterie(kinkhoest)-, tetanus- en poliomyelitis (D(K)TP)-vaccin gevaccineerd: DKTP-vaccin voor basis immunisatie van zuigeling (4 maal) en DTP herhaling vaccinaties op de leeftijd van 4 en 9 (dus 2 maal)

Uit de resultaten van het onderzoek uitgevoerd in 1980 en 1985 in huisartsen peilstations naar de toxine neutraliserende antistoffen in een doorsnede van de Nederlandse bevolking blijkt dat 80-85% van de personen geboren na 1965 voldoende beschermende antistoffen (= 0,1 IE/ml) had. Bij volwassenen geboren vóór 1950, dus vóór het Rijksvaccinatieprogramma in werking trad, werden bij slechts 30-40% voldoende beschermende antistoffen aangetoond. In een proef werd bij een deel (37%) van 105 vrijwilligers zonder meetbare antistoffen een boosterrespons na revaccinatie gemeten, hetgeen erop wijst dat bij hen toch nog op bescherming op basis van 'memory'-immuniteit kan worden gerekend. Het grootste deel blijkt werkelijk onbeschermd te zijn. Voor difterie lijkt dus te gelden dat het ontbreken van meetbare antistoffen een goede indicator is voor gebrek aan bescherming.

Personen die zich om religieuze redenen niet laten vaccineren, hebben toch slechts een kleine kans op het ontwikkelen van difterie, omdat zij profiteren van de zogenaamde herd immunity van de wel adequaat gevaccineerde bevolking in Nederland. Er mag verwacht worden dat de beschermingsgraad bij personen van middelbare leeftijd in de groeperingen die vaccinatie op religieuze gronden afwijzen vergelijkbaar is met die in de algemene bevolking, aangezien deze hoofdzakelijk is bepaald door natuurlijke immuniteit in de periode toen nog geen vaccinatie beschikbaar was. Mocht difterie echter in de eerste groep worden geïntroduceerd, dan is er een veel groter risico op verspreiding naar ongevaccineerde en waarschijnlijk 'immunologisch naïeve' jongeren omdat de groepsimmuniteit ontoereikend is.

Het is zonder meer duidelijk dat personen die reizen naar endemische gebieden, vanwege toerisme of werk, risico kunnen lopen door contact met een difteriepatiënt. Eveneens zijn personen die beroepshalve in nauw contact komen met inreizenden uit endemische gebieden mogelijk risicodragend. Aanbeveling tot vaccinatie van deze groepen lijkt logisch. Het is niet ondenkbaar dat velen van hen zich daarvan bewust zijn en hun vaccinatiestatus waarschijnlijk op peil hebben. Besmetting met difterie via deze contacten is tot nu toe nooit gemeld in West-Europa.

De World Health Organization (WHO), regio Europa, heeft zich in het kader van het programma 'Health for all in the year 2000' voor infectieziekten onder meer als doel gesteld eliminatie van difterie als endemische ziekte in de regio Europa. Voorwaarden daarvoor zijn adequate epidemiologische, laboratorium- en serologische surveillancesystemen. Een deel van deze surveillance is in Nederland beschikbaar, maar zal in de nabije toekomst zeker moeten worden uitgebreid en verfijnd.

Even belangrijk als deze surveillance is de vaccinatiegraad van de bevolking ten opzichte van difterie: een vaccinatiegraad = 90% bij kinderen onder 2 jaar en = 75% bij volwassenen moet worden nagestreefd en onderhouden. Aan de eerste voorwaarde voldoen wij als land in ruime mate, maar aan de tweede, de immuniteit onder ouderen, zeker niet.

Ernstige overweging verdient daarom een hernieuwde, periodieke, algemene vaccinatie om de 10-15 jaar (gedurende het hele leven) in een 'nieuw' vaccinatieprogramma voor volwassenen op te nemen.

Vervolg casus: meneer is acuut opgenomen op de I.C. en daar geïsoleerd verpleegd. Er werden gerichte kweken afgenomen. Het gram preparaat van een uitstrijk van de pseudo-membraan toonde vele pleomorfe gram-positieve staven. In de kweek groeide c. diphteriae biovar gravis. Met behulp van een PCR techniek kon het difterie toxine-DNA worden aangetoond.

Meneer bleek incompleet gevaccineerd te zijn. Zijn antistoftiter voor antidifterie toxine was niet aantoonbaar. Diezelfde dag kreeg meneer nog anti-toxine en daarnaast penicilline intraveneus. Eerst verslechterde de toestand met respiratorie insufficiëntie en decompensatiocordis. Hiervoor werd meneer geïntubeerd en beademd en kreeg meneer inotropica. Uiteindelijk herstelde meneer volledig. Voor ontslag werd gestart met hernieuwde vaccinatie middels DTP. Bij contactonderzoek werden geen (asymptomatische) dragers gevonden.

Een 2^e casus

Patiënt A. is een 43-jarige vrouw, geboren in Nederland. Zij is onlangs op vakantie geweest in Gambia en Senegal, waar zij een 14 dagen durende rondreis heeft gemaakt. Op de laatste dag van haar vakantie kreeg zij op de linker voet een rode plek die zich tot een ulcus ontwikkelde. Een week na het ontstaan van het ulcus werd ze ziek met koorts en malaise. Dit was voor haar huisarts reden om haar naar een dermatoloog te verwijzen.

Bij onderzoek is de gehele voet oedemateus. Op de linker voetrug wordt een ulcus gezien met een diameter van 1 cm, een erythemateuze wondrand en een opvallend grijs beslag (figuur). Ter plaatse van de linker enkel worden twee kleinere ulcera gezien.

Met de gedachte aan leishmaniasis wordt een biopt uit de rand van het grootste ulcus genomen. Dit biopt vertoont tekenen van een acute ontsteking zonder ziektespecifieke kenmerken. Er kunnen geen micro-organismen in worden aangetoond.

Uit een kweek van het ulcus werden grote aantallen Corynebacterium diphteriae geïsoleerd. In een kweek van een keeluitstrijk groeide geen C. diphteriae. Een polymerase-kettingreactie op het toxine-DNA, uitgevoerd bij het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM), en een toxine-DNA bevestigingstest (RIVM) gaven een negatieve uitslag.

De naaste familie van patiënte wordt door de GGD onderzocht. Keelkweken worden ingezet, maar C. diphtheriae werd niet geïsoleerd.

Patiënte werd aanvankelijk 'blind' behandeld met flucloxacilline 500 mg 3 dd; na het bekend worden van het kweekresultaat wordt dit middel vervangen door erytromycine 500 mg 4 dd gedurende 1 week. Lokaal werd het grootste ulcus behandeld met povidon-jood zalfgaas.

Na 1 dag behandeling met flucloxacilline zijn de koorts en de algemene malaise verminderd, na 2 weken zijn de ulcera gesloten.

ZO3: DTP B Een stijf kind met ademhalingsproblemen na het spelen in de tuin

Tetanus wordt veroorzaakt door een toxine geproduceerd door de bacterie Clostridium tetani. Iedereen die niet of onvoldoende is gevaccineerd kan tetanus krijgen. De bacterie en de sporen ervan komen overal ter wereld voor, zowel in de omgeving (in aarde, in dierlijke uitwerpselen, stof en straatvuil) als bij de mens (tractus digestivus, huid).

Vaccinatie is niet gericht op de bacterie zelf, maar op het neutraliseren van het uiterst krachtige toxine. Omdat in principe iedereen risico loopt, is tetanusvaccinatie in het Rijksvaccinatieprogramma opgenomen. De generatie geboren na 1950 is hierdoor grotendeels beschermd tegen tetanus.

Prevalentie in Nederland

De laatste jaren wordt tetanus 3-5 x per jaar gezien, alleen bij ouderen die niet of onvoldoende zijn gevaccineerd. Tetanus ontstaat meestal na een verwonding, hoewel men zich die in 10-20% van de gevallen niet kan herinneren. Het betreft veelal patiënten die de besmetting opliepen bij tuinieren of doe-het-zelven. Ook minimale letsels, zoals een prik van een plant kunnen tot tetanus leiden. Uiterst zelden ontstaat tetanus na een infectie of een buikoperatie. Beroepsinfecties lijken zeldzaam.

De kans op infectie met C. tetani wordt bij de volgende groepen groter geacht:

• kinderen tussen de 1 en 12 maanden, omdat de titer van maternale anti-tetanus antistoffen daalt en de eigen productie t.g.v. DTP vaccinatie nog op gang moet komen

• volwassenen ouder dan 50 jaar: grote groep die nooit gevaccineerd is.

• Kinderen van moeders die niet gevaccineerd zijn

Sinds de introductie van de actieve immunisatie met het tetanusvaccin in 1952 is een duidelijke daling opgetreden van de incidentie van tetanus. Vanzelfsprekend lopen niet gevaccineerde personen uit elke leeftijdsgroep een verhoogd risico. In Nederland zijn 3 groepen niet gevaccineerden belangrijk:

• bevindelijk gereformeerden

• groepen mensen die uit principiële redenen vaccinatie weigeren (antroposofische personen)

• vluchtelingen/asielzoekers uit landen waar geen goede vaccinatie programma’s voorhanden zijn.

Neonatale tetanus

Indien de moeder adequaat is gevaccineerd, zal een pasgeborene voldoende anti-tetanus antistoffen hebben en zo beschermd zijn tegen wat heet ‘neonatale tetanus’. Jaarlijkse sterfte van kinderen aan neonatale tetanus: 800.000

Neonatale tetanus is te voorkomen:

1. hygiënisch te werken tijdens bevalling (schone handen, schone ondergrond, hygiënisch doorknippen en bedekken van de navelstreng)

2. immunisatie met tetanus toxoid van vrouwen in vruchtbare leeftijd (15-45 jaar). Antilichamen die de vrouw tegen tetanus toxoid produceert, bereiken transplacentair het kind.

De volgende zaken kunnen leiden tot ontwikkelen van klinisch beeld van tetanus:

• verse minuscule, kleine of grote verwondingen

• oude en genezen minuscule, kleine of grote verwondingen

• tumoren van de huid en tractus digestivus

• operaties

• chemotherapie (verlaagde afweer).

Kliniek

Wanneer de C. tetani via een porte d'entrée aan het hoofd (verwonding of infectie) binnentreedt, kan de lokale tetanusinfectie beperkt blijven tot uitval van de spieren die verbonden zijn aan hersenzenuwen III, IV, VII, IX, X of XII ('cefale tetanus'). Of deze variant een zeer hoge letaliteit heeft, kan volledig herstel optreden.

Tetanus komt echter meestal gegeneraliseerd voor ('gegeneraliseerde tetanus'), met trismus voorafgegaan door keelpijn en slikklachten. De trismus kan eenzijdig ontstaan, maar wordt weldra dubbelzijdig. Andere verschijnselen zijn onrust, irritatie, stijve nek en aanspannen van borst- en buikspieren. Vervolgens ontstaan spierkrampen van de kaak, nek, rug en buik. Een aanhoudende trismus leidt tot de risus sardonicus ('grimmige lach', veroorzaakt door kramp van de gelaatsspieren). De aanhoudende ernstige contracties van zowel de rug- als de borstspieren resulteren in opisthotonus. Het bewustzijn blijft doorgaans ongestoord.

Karakteristiek zijn de plotselinge aanvallen - bij de minste externe stimulus - van tonische contracties van alle spieren welke leiden tot opisthotonus, flexie en abductie van de armen en extensie van de benen, waarbij tevens apneus kunnen optreden. Een dergelijke aanval gaat met veel pijn gepaard. Sommige patiënten krijgen hierbij spasme van glottis en larynx met grote kans op dodelijke afloop. Dysfagie, dysurie en urineretentie kunnen eveneens optreden.

Pas na enige tijd ontstaat autonome dysfunctie waarbij ernstige wisselingen in bloeddruk en hartritme optreden, evenals hyperpyrexie en profuus transpireren. Deze autonome instabiliteit komt bij 21-60% van de tetanuspatiënten voor, is het gevolg van door toxinen veroorzaakte hersenstamlaesies en leidt tot hyperactiviteit van het sympathisch zenuwstelsel.

Kenmerkende symptomen en verschijnselen van tetanus:

• Begint vaak met herhaaldelijke, aanhoudende spierkrampen. Deze verschijnselen blijven niet tot het lichaamsdeel waar de wond zich bevindt, gelokaliseerd.

• Onrust

• Stijve nek, geïrriteerd

• Veel pijn.

• Teken van Chvostek: spasme mondmusculatuur na kloppen op n. facialis

• Tekenen van Troussau: verkramping van de hand na oppompen van bloeddruk manchet om bovenarm

• Risus sardonicus: grimmige lach (door aanhoudende trismus)

• Trismus: kaakklem

• Opisthotonus: plotselinge buigspasmen cq rigiditeit van axiale spieren

Differentiaal diagnose:

• strychninevergiftiging

• meningitis

• encephalitis

• epilepsie

• rabiës

• infectie van de orofarynx

• hypocalciemie

• alkalose

• dystonie t.g.v. medicijnen

• (dopamineagonisten, fenothiazinen, anti-emetica)

• hysterie

• ‘stiff-man’ syndroom

• XTC gebruik

Diagnostiek

Essentieel voor het stellen van de diagnose ‘tetanus’ zijn de anamnese en het lichamelijk onderzoek. De diagnose 'tetanus' kan worden gesteld op basis van de klinische verschijnselen waarbij in de anamnese melding wordt gemaakt van een verwonding met mogelijke contaminatie van bacteriën. De oorspronkelijke wond kan inmiddels zijn genezen.

Laboratoriumonderzoek is van weinig aanvullende waarde. In een Gram-preparaat van de wonduitstrijk kunnen de karakteristieke Gram-positieve staafjes worden gezien en onder anaërobe condities kan de bacterie worden gekweekt. Echter, in meer dan de helft van alle tetanus casussen zijn deze microbiologische onderzoeken niet bijdragend voor de diagnose.

Het tetanustoxine zelf komt in zulke kleine hoeveelheden in het lichaam, waardoor het zo weinig immunogeen is dat serologisch onderzoek eigenlijk geen plaats heeft in de diagnostiek van de ziekte. Een negatieve serologische uitslag is zelfs meer ondersteunend voor de diagnose dan een positieve, omdat deze aangeeft dat de persoon geen immuniteit had vóór het accident. In Nederland wordt een grens van 0,1 IU/ml aangehouden.

Het vaccin bestaat uit gedetoxificeerd toxine dat geadsorbeerd is aan een adjuvans, waardoor na injectie wel antistoffen tegen het toxine worden gevormd.

De therapie is gericht op toxineneutralisatie door humane tetanus immunoglobinen nog voordat het in contact kan komen met het zenuwstelsel. Als toxinen al aan het CZS gebonden zijn, kunnen ze niet meer door humane tetanus immunoglobulinen worden aangegrepen.

Humane tetanus immunoglobulinen kunnen eenmalig zowel intramusculair als intraveneus worden toegediend. Pas na injectie van immunoglobulinen kan een wondtoilet worden verricht!

De antibiotische therapie van keuze is penicilline intraveneus gedurende 10 dagen. Omdat penicilline de effecten van het tetanus toxine zou kunnen agoneren, wordt ook wel metronidazol gebruikt.

Aangezien de geringste externe stimulus kan leiden tot een zeer ernstige en zelfs fatale krampaanval, zal de patiënt bij voorkeur worden verpleegd in een prikkelarme omgeving onder continue monitorbewaking en goede observatie.

Daarnaast is de behandeling erop gericht om spierkrampen te voorkomen zonder dat dit gepaard gaat met ademhalingsdepressie, bewustzijnsverlies en verlies van de spontane beweeglijkheid. De voorkeur gaat uit naar benzodiazepinen, maar ook neuromusculaire blokkade kan worden overwogen.

Bij dreigende respiratoire insufficiëntie ten gevolge van larynxspasme of spasme van de ademhalingsspieren volgt intubatie en beademing.

Ter bestrijding van de pijn geniet morfine de voorkeur, dat tevens van invloed is op de sympatische hyperactiviteit. Autonome instabiliteit kan ook worden behandeld met sedativa, hoewel het effect hiervan vaak niet afdoende is. Labetalol, een a- en ß-blokker, en morfine, die de sympathische a-adrenerge tonus verlaagt, zijn werkzaam gebleken. Het gebruik van alleen ß-blokkers kan leiden tot hartstilstand of hartfalen.

Steroïden hebben geen plaats in de behandeling van tetanus.

Met de huidige therapeutische mogelijkheden is de sterfte bij tetanusinfectie gedaald tot 10-20%. Autonome instabiliteit is moeilijk te behandelen en vormt daarom in de westerse wereld met nosocomiale infecties de belangrijkste doodsoorzaak bij patiënten met tetanus.

5. Pathogenese

Volledige naam: Clostridium tetani

- gram positieve staaf

- sporenvormende bacterie

- anaëroob

- belangrijkste pathofysiologisch mechanisme: toxine gemedieerd

- belangrijkste verblijfplaatsen: darm, aarde, dierlijke uitwerpselen, stof. 10-20% van de Nederlandse - bevolking is drager van C. tetani in de darm.

Drie andere clostridia soorten en klinisch beeld:

C. botulinum Botulisme

C.difficile Pseudomembraneuze colitis

C. perfringeng Gas gangreen.

De sporen van clostridium komen voor in aarde, stof en faeces. Als de omstandigheden gunstig zijn voor de bacterie, kan de ‘slapende bacterie’ zelfs na lange tijd naar een vegetatieve vorm gebracht worden.

Gunstige omstandigheden zijn:

• Anaeroob milieu

• Trauma’s/ bloedingen

• Andere bacteriën

• Aanwezigheid van lactaat of calciumzouten

Meestal is een porte d'entrée voor de infectie wel duidelijk, maar in 6-25% kan deze niet worden aangewezen. Veel voorkomend is een wondje, maar het kan ook een tumor zijn die de huid beschadigd. Verder kan endogene reactivering van de tetanusbacterie zijn opgetreden. Bij ongeveer 10% van de gezonde mensen komt tetanus als saprofyt in de darmen voor; desondanks treedt het klinisch beeld van tetanus zelden op. Bij verandering van omgeving kan de tetanusspore geactiveerd worden. Gevallen van tetanus na darmoperaties zijn beschreven. Ook een operatie voor niet door de tetanusbacterie gecontamineerde lichaamsdelen kan activering van tetanussporen elders in het lichaam bewerkstelligen. Een verlaagde afweer kan hierbij (bijvoorbeeld chemotherapie) faciliterend werken. Omdat er slechts kleine hoeveelheden tetanus toxine nodig zijn voor het veroorzaken van het klinisch beeld van tetanus, doet de grote en het soort wond er niet toe.

De vegetatieve bacteriën produceren twee isotypen toxinen

Tetanospasmine: Veroorzaakt tetanus, wordt opgenomen en heel snel naar het CZS getransporteerd via axonen en a-motorneuronen. Tetanospasme grijpt op de neuromusculaire overgangen aan en op exutatieve en inhibitoire synapsen. Door inhibitie van motorische controle op ruggenmergniveau, als gevolg van blokkade van zowel het gamma-aminoboterzuur- als het glycinesysteem, treden spasmen op. Ook kan stimulatie van het autonome zenuwstelsel en vooral het sympathische deel hiervan plaatsvinden. Tetanospasmine verspreidt zich via de axonen van motoneuronen van spieren dichtbij de wonden en via de bloedbaan naar spiergroepen en hun motorneuronen elders in het lichaam.

Tetanolyse

De incubatietijd van tetanus varieert van 2 tot 21 dagen en is langer naarmate de afstand van de wond tot het centrale zenuwstelsel groter is. De typische klinische verschijnselen zijn aanhoudende dan wel herhaaldelijk terugkerende spierkrampen. De symptomen kunnen gedurende enkele weken tot maanden aanhouden, waarna ze restloos verdwijnen. Ze kunnen ook tot de dood leiden, vooral wanneer de ademhalingsmusculatuur door de spierkrampen niet meer functioneert. De klinische manifestaties van tetanus blijven meestal niet gelokaliseerd tot het lichaamsdeel waar de wond zich bevindt.

Preventie tetanus

De belangrijkste preventie van tetanus is de actieve immunisatie volgens het schema van het Rijksvaccinatieprogramma waarbij op de leeftijden van 2, 3, 4 en 11 maanden, alsmede 4 en 9 jaar het tetanusvaccin (tetanus toxoïd!) wordt toegediend. De vaccinatie is niet gericht op de bacterie zelf maar op de neutralisatie van het krachtige toxine. Sinds de introductie van de actieve immunisatie met het tetanusvaccin in 1952 is een zeer sterke daling opgetreden van de incidentie van tetanus.

Het vaccinatieschema

DKTP-Hib: op de leeftijd van 2, 3, 4 en 11 maanden.

DTP: op de leeftijd van 4 en 9 jaar.

Op indicatie (tetanusvaccinatie) na verwonding.

Bij een onbekende of onvoldoende vaccinatiestatus dient men bij verwonding tetanusvaccin (het volledige schema: 0-1-6 maanden) alsmede humane tetanus immunoglobulinen toe.

Bij voldoende vaccinatiestatus:

Eenmalige booster vaccinatie als de laatste vaccinatie 1 tot 15 jaar (internationaal 10 jaar) geleden is

Volledig vaccinatie schema en immunoglobulinen als vaccinatie meer dan 15 jaar (internationaal 10 jaar) geleden is

Een doorgemaakte tetanusinfectie biedt geen bescherming tegen herhaling; daarom is actieve immunisatie, bij opname en na 1 en 6 maanden noodzakelijk. Een continue adequate immuunstatus wordt bereikt met een tetanus toxoïd herhalingsbooster om de 10 tot 15 jaar.

In Nederland heeft iedereen die na 1945 geboren is, zich kunnen laten vaccineren tegen tetanus. Van deze groep heeft bijna 100% een beschermende tetanustiter, in tegenstelling tot degenen die vóór 1945 geboren zijn. De lage beschermingsgraad geldt in het bijzonder voor oudere vrouwen.

Als het eerste jaar van het Rijksvaccinatieprogramma is afgerond, zou voldoende immuniteit 10 jaar lang gegarandeerd moeten zijn. Omdat echter niet iedereen even goed reageert op een toxoïd injectie, is deze maar één jaar geldig. Algemeen geldt dus dat als de laatste tetanustoxoïd injectie meer dan 1 jaar geleden is toegediend, een nieuwe toxoïd injectie gegeven moet worden in het geval van een verwonding. Zoveel mogelijk moet dit worden ingepast in het bestaande D(K)TP programma. Voor kinderen die hun eerste 3 toxoïd injecties nog niet gehad hebben (jonger dan 5 maanden) geldt, dat naast een toxoïd injectie ook humaan tetanus immuunglobulinen gegeven dienen te worden.

1. Voorbeeld

Een kind van 6 jaar dat tot dan toe alle vaccinaties heeft ontvangen, behoort bij een verwonding tetanustoxoïd toegediend te krijgen, ingepast in het programma, dus in de vorm van een vervroegde DTP-6 injectie. Een kind van 7 maanden dat 3 DKTP vaccinaties heeft gehad, moet bij verwonding een aanvullende tetanus vaccinatie te krijgen.

Tetanus toxine

De immunisatie tegen tetanus is een van de effectiefste entingen die wij kennen. Toch is het onmogelijk aan te geven welke hoeveelheid tetanus antitoxine 'absolute' bescherming biedt. Dit hangt, behalve met de effectiviteit van het immunologisch geheugen, onder meer samen met de sterk wisselende omstandigheden die in een bepaald (anaëroob) wondgebied kunnen heersen (soms met een massale productie van tetanustoxine), waardoor er zeer incidenteel toch gevallen van tetanus worden beschreven bij adequaat geïmmuniseerden. Er bestaat dus alleen bescherming als er een voldoende hoeveelheid antitoxine is ten opzichte van de gevormde hoeveelheid toxine. Arbitrair is het 'beschermende' niveau vastgesteld op 0,1IU/ml serum, bepaald in een neutralisatieproef bij dieren. Na een serie van 3 injecties tetanustoxoïd (of 4 in geval van DKTP) wordt dit antitoxine niveau altijd bereikt.

Naarmate er in wonden meer bezoedeling met aarde en (of) faeces heeft plaatsgevonden en naarmate er meer weefselverval optreedt met daarop aansluitende anaërobie des te groter is de kans op tetanus en des te klemmender is de noodzaak van de postexpositie tetanus profylaxe.

Bij volgende verwondingen moet tetanus profylaxe overwegen worden:

• bijt/steek/schotwonden

• kneuzingen

• gecompliceerde botbreuken

• ulcerende decubitus wonden (doorlig wonden)

• brand/vrieswonden

• wonden waarbij wondtoilet niet binnen 6 uur verricht is.

Het kan dus zinvol zijn tetanusprofylaxe toe te passen bij een (verontreinigde) wond die al enige dagen bestaat.

Er bestaat onder de bedrijfsartsen een grote verdeeldheid ten aanzien van de vraag voor welke beroepsbeoefenaars de kans op tetanusbesmetting zo groot is dat zij profylactisch gevaccineerd moeten worden. Bijvoorbeeld: dierenverzorgers, keurmeesters voedselvoorziening, slachters, stratenmakers, voetballers en skaters. Personen die zich om principiële redenen nooit hebben laten vaccineren tegen tetanus hebben niet een kleine kans op het ontwikkelen van tetanus. Zij profiteren dus niet van ‘herd immunity’.

Samenvattend

Het ziektebeeld tetanus komt nog steeds in Nederland voor. De diagnose ‘tetanus’ berust op de anamnese en de doorgaans typische klinische manifestatie. De diagnose kan worden ondersteund door wond- en (of) bloedkweken en een niet-beschermende antitetanus titer. Andere verklarende ziektebeelden moeten worden uitgesloten. Het tetanus toxine is geen cytotoxine.

Ook kleine, ogenschijnlijk triviale wondjes kunnen als porte d’entrée fungeren en daarom moet, met name bij oudere patiënten, bij elke verwonding de vaccinatiestatus geëvalueerd worden en voor adequate tetanusprofylaxe worden zorggedragen. Ook zonder aantoonbaar uitwendig letsel kan door endogene reactivering van soms jarenlang latent aanwezige tetanusbacteriën het klinisch beeld van tetanus ontstaan.

Casus

Lisa, een 4 jaar oud meisje, is tijdens het rolschaatsen op straat op haar knie gevallen. Er is een grote open wond op de rechter knie. De wond heeft even flink gebloed, maar is gestelpt met een steriel gaas en een provisorische pleister. Het been is pijnlijk, maar ze kan er wel op staan en lopen. Vanwege deze verwonding bezoekt zij met haar moeder de huisarts.

Haar medische voorgeschiedenis vermeldt tweemaal een otitis media acuta, maar is verder zonder bijzonderheden. Als huisarts moet je de wond inspecteren, desinfecteren, reinigen en hechten.

Antibiotica zijn niet nodig indien de wond goed gereinigd en gedesinfecteerd is en vervolgens kan worden gesloten. Dus Lisa heeft nu geen antibiotica nodig. Als de wond niet primair gesloten kan worden is het wel zaak antibiotica te geven ter preventie van wondinfecties of als vroegbehandeling. De antibiotica die je dan geeft zijn gericht op micro-organismen die je verwacht op de huid (stafylokokken, streptokokken) en in straatvuil (o.a. Bacillus en Clostridia soorten).

De huisarts stelt passieve immunisatie met humaan tetanus immunoglobuline voor. Echter, dit wordt door de moeder om principiële redenen geweigerd; om dezelfde redenen was Lisa ook nooit actief gevaccineerd.

Na ruim een week ontwikkelt Lisa toenemende klachten van problemen met slikken, stijve spieren en op elkaar geklemde kaken. Omdat de huisarts tetanus vermoedt, verwijst hij haar door naar de eerste hulp afdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.

In het ziekenhuis wordt een zeer gespannen, geïrriteerd meisje met helder bewustzijn gezien. Zij liep houterig en stijf. Zij had een starre grijns, continu sterk aangespannen kaakspieren en continu aangespannen nekspieren.

Neurologisch onderzoek: symmetrische reflexen. Tekenen van Chvostek en Trousseau waren niet opwekbaar.

Inspectie rechter knie: wijkende, open laesie met een lengte van 5 cm.

Lokaal was er granulatieweefsel zonder necrose, zonder tekenen van infectie of fluctuatie.

Onderzoek KNO gebied, hart, longen, buik en overig LO geen bijzonderheden.

Op grond van de klinische presentatie wordt de diagnose 'tetanus' gesteld. Vanwege het gevaar van toename van de spasmen en daarmee het ontstaan van een larynxspasme of spasme van de ademhalingsspieren, wordt Lisa ter observatie opgenomen op de intensive care afdeling.

Maatregelen die nu genomen moeten worden:

• Spierverslapping met enzodiazepinen

• Pijnstilling met morfine

• Toedienen antibiotica: penicilline of metronidazol

• Opnieuw inspecteren en eventueel reinigen van de wond

• opname in een prikkelarme kamer

• Toedienen humaan tetanus immunoglobuline.

Maatregelen die later nodig (kunnen) zijn:

• Profylactische intubatie

• Profylactische beademing

• (re)vaccinatie me ttetanustoxoïd

• Bestrijding autonome instabiliteit, dus de sympatische hyperactiviteit: met labetolol (alfa- en beta- blokker.

Lisa krijgt humaan tetanus immunoglobuline (intramusculair) toegediend, na overleg met de ouders. Tevens wordt gestart met behandeling met penicilline intraveneus.

Wegens progressie van de trismus, de risus sardonicus en de opisthotonus, wordt zij daags na opname gesedeerd en beademd. De antibiotische therapie wordt na 3 dagen gewijzigd in metronidazol intraveneus, welke behandeling gedurende 14 dagen wordt gecontinueerd. De ernstige speekselvloed wordt behandeld met deptropine per os.

Geleidelijk nemen de frequentie en de ernst van de krampaanvallen af. Na ruim 2 weken volgt succesvolle extubatie, waarna Lisa kan worden overgeplaatst naar de verpleegafdeling. Aanvankelijk persisteren nog lichte slikklachten en dysartrie, uiteindelijk herstelt zij volledig. De spierverslapping wordt afgebouwd en uiteindelijk gestaakt.

Na een totale opnameduur van 28 dagen, wordt Lisa in goede conditie ontslagen. Tijdens poliklinische controle blijkt het haar uitstekend te vergaan - zij heeft alweer volop gerolschaatst.

6.  
7. Back to top

   ZO4: Een oudere man met malaise, koorts en hoofdpijn

Arteritis temporalis is een van de meest voorkomende vormen van een systemische vasculitis. De bij deze aandoening behorende typische klachten van het bewegingsapparaat worden ook wel aangeduid als polymyalgia rheumatica. Polymyalgia rheumatica is overigens een ziektebeeld dat op zich zelf kan staan zonder arteritis temporalis.

CASUS

Een man van 68 jaar presenteert zich op je spreekuur met klachten van koorts, vermoeidheid en hoofdpijnklachten die hij tevoren niet had. Bij lichamelijk onderzoek zie je een verdikking van de arteria temporalis rechts: bij palpatie kan een verdikte, pijnlijke arteria temporalis worden gepalpeerd, waarbij de pulsaties verminderd voelbaar kunnen zijn of zelfs afwezig.

Je denkt aan een arteritis temporalis. Belangrijkste verschijnselen bij arteritis temporalis:

Typen systemische vasculitis:

Aanvullend laboratoriumonderzoek: Bezinking, Hb, ANCA

5 ACR-criteria voor het stellen van de diagnose arteritis temporalis

• Verhoogde bezinking (meer dan 50 mm/uur)

• Leeftijd ouder dan 50 jaar

• Nieuw ontstane hoofdpijn

• Afwijking bij lichamelijk onderzoek aan de arteria temporalis: pijn bij palpatie of verminderde pulsaties die niet toe te schrijven zijn aan atherosclerotisch vaatlijden

• Abnormale bevindingen bij de biopsie van temporale arterie, zoals: meerkernige reuscellen, vernauwing van het vaatlumen, verdikking van de intima, chronische inflammatoire reactie in de media.

Nadat er een biopt is genomen, wordt vaak, voordat de uitslag van het biopt er is, al begonnen met behandeling met steroïden. Dit gebeurt omdat onbehandelde arteritis temporalis tot blindheid door vaatocclusie kan leiden.

Incidentie en Prevalentie Arteritis temporalis in vergelijking met Polymyalgia rheumatica:

Symptomen Polymyalgia rheumatica:

• koorts

• proximale spierpijn

• proximale spierstijfheid

• vermoeidheid

• gewichtsverlies

• hoge bezinking

• anemie

De symptomen zijn erger in de ochtend en duren 30 minuten tot meerdere uren.

Behandeling met Corticosteroïden:

Prognose

Behandeld heeft arteritis temporalis een goede prognose, waarbij vrijwel iedereen in volledige remissie komt. Subjectief voelen patiënten zich met het starten van de behandeling ook snel (vaak al binnen twee dagen) een stuk beter. Een belangrijk deel van de patiënten zal echter gedurende langere tijd behandeld moeten worden (tot twee jaar). Hierbij kunnen zich uiteraard allerlei complicaties van behandeling voordoen, zoals onder andere steroïde diabetes mellitus, osteoporose etc.

Onbehandeld is de kans klein op overlijden. Wel ontwikkelt echter 10 tot 15% van de patiënten afwijkingen in de grote arteriën. Sommigen ontwikkelen een aneurysma van de abdominale aorta, hetgeen kan ruptureren. Dit is levensgevaarlijk, want chirurgie is direct nodig en de mortaliteit is erg hoog. Een groter probleem zijn de visusstoornissen die onbehandeld bij bijna 20% van de patiënten kunnen optreden. Indien behandeling is begonnen is het risico van het ontwikkelen van ernstige visusproblemen gering.

8.  
9. Back to top

   ZO 5: Een oudere patiënt met een zere voet in shock

Een ogenschijnlijk klein diabetisch ulcus kan systemische gevolgen hebben. Vanuit een diabetische voet kan een stafylococcen sepsis ontstaan. Je bekijkt aan de hand hoe een lokale infectie systemisch kan worden en welke factoren van zowel pathogeen als gastheer dit mogelijk maken.

CASUS

De heer S., een 62-jarige man met diabetes mellitus (DM), is al jaren bij je bekend.

Hij gebruikt insuline (Mixtard 30/70), momenteel 18 EH ‘s ochtends en 12 EH ’s avonds. Hij controleert zelf zijn glucoses. De dagcurves die hij meebrengt zijn niet altijd even fraai.

Meneer heeft ondertussen al wat orgaanschade opgelopen: diabetische nefropathie, retinopathie.

Hij bezoekt vervroegd je spreekuur omdat hij ‘zich niet zo lekker voelt’ en met name ’s avonds koorts heeft. Hij heeft geen focale klachten.

Lichamelijk Onderzoek:

• geen afwijkingen aan hart, longen en abdomen.

• de patiënt maakt een matig zieke indruk

• temperatuur van 38.2 ºC.

• Ulcus rechter voet (Je moet altijd bij een patiënt met DM de voeten in gedachten nemen als focus voor de koorts, dit hoort standaard bij het LO bij patiënten met DM)

Het kan zijn dat de patiënt geen pijn voelt of het wondje niet eens opmerkt:

Diabetische neuropathie leidt tot abnormale druk en verminderde sensibiliteit waardoor de patiënt geen pijn voelt. Vasculaire insufficiëntie veroorzaakt verminderde genezing en sneller infecties. De patiënt ziet het wondje mogelijk minder goed door de retinopathie.

Micro-organismen die vaak bij een diabetische voet worden aangetroffen:

• Stafylococcen

• Streptococcen

• gram negatieven

• anaëroben

Door middel van een kweek diep in het ulcus kom je erachter welke micro-organismen zich erin bevinden. Belangrijke complicaties bij een diabetische voet zijn osteomyelitis en sepsis.

Behandeling

Je neemt een kweek af en moet meteen beginnen met antibiotica, want er is een duidelijk geïnfecteerd ulcus, want de patiënt is ziek en heeft koorts. Als het een groot, diep ulcus is dient de patiënt doorverwezen te worden voor verdere diagnostiek (osteomyelitis) en evt. chirurgische therapie (debridement, de verwijdering van dood, beschadigd of geïnfecteerd weefsel dat de genezing van een wond tegengaat).

Enkele dagen later wordt de patiënt met spoed via de EHBO opgenomen. Hij heeft hoge koorts en is hemodynamisch instabiel zodat hij op de ICU komt. Inmiddels blijkt er uit het ulcus vooral S. aureus te groeien.

Werkdiagnose: S. aureus-sepsis met als focus een diabetische voet.

De arts was bij deze patiënt nog niet begonnen met antibiotica dus daar wordt nu mee gestart.

De patiënt blijft na 48 uur hemodynamisch instabiel hoewel de temperatuur iets zakt. De bloedkweken zijn positief geworden met gram positieve coccen, waarschijnlijk S. aureus.

Je besluit de patiënt nog eens helemaal na te kijken. Nu hoor je opeens een souffle over het hart die nog niet eerder gedocumenteerd was. Dit kan wijzen op een endocarditis, wat je ook kan verwachten bij een S. aureus sepsis.

Andere mogelijke complicaties bij een S. aureus sepsis zijn o.a.:

- meningitis

- hersenabces en abcessen op andere plaatsen

- artritis

- osteomyelitis

S.aureus is zo virulent door de virulentiefactoren.

Stappen in de pathogenese:

• kolonisatie

• invasie

• adherentie

• evasie/neutralisatie afweer

• destructie

Je was in eerste instantie begonnen met breedspectrumantibiotica. Nu er uit de bloedkweken inderdaad een S. aureus groeit, kun je versmallen. Flucloxacilline heeft de voorkeur. Flucloxacilline wordt bij de patiënt intraveneus toegediend.

De cardioloog maakt een TEE (trans oesofageale echo) en vindt vegetaties op de aorta klep. De patiënt ontwikkelt hartfalen en wordt met spoed geopereerd. Helaas, post-operatief houdt hij piekende koorts. Dit kan duiden op strooihaarden of osteomyelitis.

Bij nadere diagnostiek wordt een osteomyelitis van de voet uitgesloten. Wel wordt er een abces bij de rechter nier gevonden wat gedraineerd wordt. Hierna knapt patiënt goed op en, ondanks de zeer hoge mortaliteit van een S. aureus endocarditis kan patiënt weken later in redelijke conditie het ziekenhuis verlaten.